第2651期：肠道为何是重要的内分泌器官？65分综述一文读懂
本期话题：胃肠激素，脂肪肝，免疫细胞，肠内分泌细胞，肠道生理，宏基因组，慢性肉芽肿，肥胖，细菌间互作
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09月14日

Nature Reviews：作为内分泌器官的肠道（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology [IF:65.1]
① 胃肠道是主要的内分泌器官，释放各种胃肠激素，调节营养吸收、胰岛素释放和食欲等生理功能；② 胃肠激素由多种肠内分泌细胞（EEC）和非EEC细胞产生，在不同刺激信号下分泌特定激素组合；③ EEC通过转运体、离子通道和受体感知营养和非营养刺激，是营养吸收和肠道激素间的纽带，而非EEC细胞生成的胃肠激素的合成和释放途径尚待研究；④ 了解胃肠激素、它们与其他器官（胰、肝、脂肪组织、脑）的互作和调控机制，有助于研发新疗法。
【主编推荐语】肠道中释放的激素协调着关键的生理过程。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的综述，概述了参与代谢调节的胃肠激素，并讨论了它们在消化系统及其他系统中的作用。（@mildbreeze）
The intestine as an endocrine organ and the role of gut hormones in metabolic regulation
2023-08-25, doi:10.1038/s41575-023-00830-y
内分泌 胃肠激素 Rula Bany Bakar Fiona M Gribble
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用肠促胰岛素类药物治疗脂肪肝（综述）

Journal of Hepatology [IF:25.7]
① GLP-1激动治疗可升高胰岛素和降低胰高血糖素，与代谢功能障碍相关性脂肪肝炎和糖耐量受损患者的肝脂减少、血糖控制改善和肝损伤减轻相关；② 胰高血糖素激动可促进糖异生和糖原分解，减少肝脂积累，增加线粒体周转，改善线粒体功能，减少氧化应激；③ 靶向葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽受体或可调控体重和摄食量，但存在争议；④ 肠促胰素类药物组合有更强的减重潜力，可通过协同机制增强对肝损伤的有益效应，但需考虑副作用和成本等问题。
【主编推荐语】代谢功能障碍相关性脂肪肝炎（MASH）的主要病理驱动因素和治疗靶标是肥胖及相关胰岛素抵抗。胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP）是由肠内分泌细胞合成分泌的两种肠促胰岛素，在血糖稳态调节中有重要作用。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已用于治疗糖尿病和肥胖，其在MASH治疗中的研究也已进入3期临床试验阶段。Journal of Hepatology近期发表的综述，探讨了GLP-1激动治疗单独或与其他基于胃肠激素的联合疗法在改善MASH方面的研究证据。（@mildbreeze）
Incretins (GLP1 r agonists and dual, triple agonists) and the liver
2023-08-07, doi:10.1016/j.jhep.2023.07.033
药物研发 肠促胰岛素 腹胰高血糖素样肽-1 代谢相关脂肪肝病 Philip N Newsome
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Science：Kupffer细胞如何在肝纤维化中维持免疫功能？

Science [IF:56.9]
① 肝纤维化中，胶原蛋白沉积使肝血窦收缩并阻塞，而旁路血管中的血流增加，导致Kupffer细胞（KCs）失去与实质细胞的接触并无法清除细菌；② 肠道共生菌通过CD44刺激单核细胞募集到不同的血管区室；③ 招募的单核细胞形成大的多核细胞（合胞体）聚集体，表达KC标记且增强细菌捕获能力，从而为纤维化引起的KCs损失提供救援适应；④ 不同病因肝硬化患者的肝组织肝血窦内也发现有多核Kupffer细胞样合胞体。
【主编推荐语】Kupffer细胞（KCs）是位于肝窦中的组织驻留巨噬细胞，通过将伪足延伸至实质细胞以保持其身份并充当身体的中央细菌过滤器。肝硬化会发生大量的纤维化重塑并极大地改变血管结构，但KCs如何适应目前尚不清楚。近日，发表在Science上的这篇文章，发现Kupffer细胞样合胞体可补充纤维化肝脏中常驻巨噬细胞的功能，揭示肝纤维化进程中KCs适应并维持免疫功能机制，提供了一种保护宿主免受慢性肝损伤的进化策略。（@圆圈儿）
Kupffer cell–like syncytia replenish resident macrophage function in the fibrotic liver
2023-09-08, doi:10.1126/science.abq5202
延伸阅读： 【ScienceDaily】 【immunity速读】
Moritz Peiseler Bruna Araujo David Paul Kubes
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Cell子刊：肠内分泌细胞“变身”干细胞，助机体适应营养变化

Developmental Cell [IF:11.8]
① 果蝇的中肠前部会因为营养的波动调整器官的大小，发生营养依赖性肠道干细胞（ISC）扩张，而仅靠ISC的自我更新是不够的，同时肠道内分泌细胞（EE）数量下降，与细胞凋亡无关；② 膳食葡萄糖和氨基酸通过激活JAK-STAT通路，诱导AstC+EEs亚群转化为具有功能的肠道干细胞；③ 即使保留固有的ISC，删除EE来源的ISC会严重损害ISC的扩张和中肠的生长，计算机建模显示EE去分化能够有效增加中肠细胞数量，同时保持上皮细胞组成。
【主编推荐语】随着营养环境的变化，器官大小发生调整可以提高器官的适应性。虽然干细胞丰度是适应性调整器官大小的基本决定因素，但目前的研究仍主要局限于干细胞分裂的调节。Developmental Cell近期发表的文章，利用果蝇成虫中肠，鉴定了一个肠内分泌（EE）细胞亚群，该细胞亚群在饥饿后重新喂养时会转变为肠干细胞（ISCs）。EE衍生的ISCs优先产生吸收性肠细胞，并有效促进肠道生长以适应营养环境。（@章台柳）
Nutrient-driven dedifferentiation of enteroendocrine cells promotes adaptive intestinal growth in Drosophila
2023-09-08, doi:10.1016/j.devcel.2023.08.022
延伸阅读： 【ScienceDaily】
肠道发育 肠内分泌细胞 肠干细胞 S Cortellino V Quagliariello V D Longo
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缺氧促进肠上皮糖酵解的新机制

PNAS [IF:11.1]
① 即使缺乏功能性转录机制，原代血小板和Caco-2细胞能在缺氧条件下诱导糖酵解，提示缺氧诱导糖酵解非转录的调控机制；② 缺氧增加Caco-2细胞糖酵解酶（GEs）与葡萄糖转运蛋白体的相互作用，形成酶复合物；③ 敲低HIF-1α可消除缺氧和羟化酶抑制剂诱导的糖酵解；④ 缺氧诱导糖酵解依赖HIF-1α，但可以在缺乏HIF-1驱动的转录活性时发生；⑤ 细胞质HIF-1α与GEs和葡萄糖转运体以缺氧敏感的方式相互作用，这种作用不依赖于HIF-1驱动的转录。
【主编推荐语】真核细胞对缺氧产生代谢适应，包括对糖酵解产生ATP的依赖增加，从而对细胞功能和细胞命运产生影响。在转录水平上，这个反应依赖于缺氧诱导因子 1 (HIF-1)，上调糖酵解酶 (GE) 和葡萄糖转运蛋白的转录。但仅这种转录上调不太可能完全解释缺氧期间产生的糖酵解 ATP 水平。PNAS近期发表的文章，描述了一种新机制，缺氧在人肠上皮细胞中促进细胞质HIF-1α与GEs和葡萄糖转运体形成代谢复合物，促进糖酵解。（@章台柳）
Hypoxia induces a glycolytic complex in intestinal epithelial cells independent of HIF-1-driven glycolytic gene expression
2023-08-21, doi:10.1073/pnas.2208117120
缺氧 糖酵解 HIF-1 肠上皮 代谢 肠道生理 Cormac T Taylor Sarah J Kierans
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TET3表观调控肠上皮细胞应激反应机制

PNAS [IF:11.1]
① 与野生型同窝小鼠相比，肠上皮细胞特异性Tet3敲除小鼠（Tet3 ΔIEC）的先天免疫反应、潘氏细胞分化和上皮再生的转录组减少；② Tet3 ΔIEC小鼠对沙门氏菌感染更敏感；③ 沙门氏菌可显著增加感染小鼠和人肠上皮细胞中5hmC丰度；④ 沙门氏菌感染导致5hmC基因组富集向参与激活Notch、Wnt和自噬途径的基因转变；⑤ DSS暂时抑制上皮5hmC丰度，而Tet3 ΔIEC小鼠对DSS诱导的结肠炎易感性增加且再生能力降低。
【主编推荐语】DNA甲基化作为抑制性表观遗传标记，可被DNA双加氧酶TET家族逆转，该家族依次将5-甲基胞嘧啶氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）、5-甲酰胞嘧啶（5fC）和 5-羧基胞嘧啶（5caC），5fC和5caC都可以被DNA碱基切除修复因子切除，从而产生未修饰的胞嘧啶。TET酶被认为是炎症性肠病 (IBD) 的潜在危险因素，但其介导的DNA氧化对肠道稳态及对环境应激源反应的贡献尚不清楚。近日，发表在PNAS上的这篇文章，发现TET3介导的5hmC DNA产生的重要作用，通过促进Notch和Wnt信号通路相关基因的表达，保护肠上皮完整性免受病原体感染和化学应激源的影响。（@圆圈儿）
TET3-mediated DNA oxidation is essential for intestinal epithelial cell response to stressors
2023-09-05, doi:10.1073/pnas.2221405120
延伸阅读： 【immunity速读】
Nan Gao Jean-Pierre Etchegaray Edward A Gonzalez Yue Liu Dahui Wang
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刘洋彧等Nature子刊：限制性内切酶或可助力解决宏基因组假阳性鉴定问题

Nature Communications [IF:16.6]
① 利用物种特异性IIB型限制性内切酶酶切位点作参考，构建了基于IIB型限制性内切位点的宏基因组分析器MAP2B；② 通过特征集区分假阳性，使用CAMI2模拟宏基因组建立假阳性识别模型；③ 使用具有不同测序深度和物种丰富度的模拟数据集对分析性能进行基准测试，证明MAP2B在物种鉴定方面优于现有宏基因组分析工具；④ 采用ATCC模拟社区真实WMS数据测试MAP2B的性能，验证了其鉴定结果的准确性，且MAP2B鉴定所得物种丰度也能够更好的预测代谢组数据。
【主编推荐语】尽管现有的宏基因组分析器前景看好，它们也存在一些局限性。目前多数宏基因组分析器面临的主要瓶颈是它们依赖于通用的单拷贝标记或整个微生物基因组作为参考，因此受限于构建参考数据库时的标记缺失，抑或保守区域的多重比对问题。近日，哈佛大学医学院刘洋彧及团队在Nature Communications发表最新研究，利用物种特异性IIB型限制性内切酶酶切位点作参考，不采用通用标记或整个微生物基因组，构建基于IIB型限制性内切位点的宏基因组分析器MAP2B，MAP2B可以有效的消除微生物组数据鉴定时存在的假阳性，并生成更高精度、更准确的物种分类结果，值得关注。（@九卿臣）
Removal of false positives in metagenomics-based taxonomy profiling via targeting Type IIB restriction sites
2023-09-01, doi:10.1038/s41467-023-41099-8
延伸阅读： 【BioArt】
宏基因组 假阳性 研究论文 基础研究 生信工具 MAP2B 限制性内切酶 测序深度 物种丰度 代谢组 Zheng Sun Jiang Liu Meng Zhang Yangyu Liu
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慢性肉芽肿病患者的肠道微生物组和代谢组特征

Journal of Allergy and Clinical Immunology [IF:14.2]
① 纳入美国国立卫生研究院临床中心（NIHCC）中79名慢性肉芽肿病（CGD）患者、8名病原变异携带者和19名健康对照，并纳入PIDTC队列的36名CGD患者进行验证；② CGD患者的肠道微生物组和代谢组特征不同于健康对照，且CGD中富集来自丹毒丝梭菌属、Sellimonas和梭状芽孢杆菌属的种；③ NIHCC和PIDTC队列的肠道菌群α和β多样性具有差异，但两队列几个分类群间具有显著相关性；④ 患有与不患炎症性肠病的CGD患者对比微生物组和代谢组特征显著不同。
【主编推荐语】慢性肉芽肿病是由粒细胞内过氧化物杀菌力缺乏而造成的一种致死性遗传性白细胞功能缺陷疾病，主要症状是反复发生全身各部位的化脓性感染，多有葡萄球菌、大肠杆菌、沙门菌属、白色念珠菌和放线菌等感染。Journal of Allergy and Clinical Immunology最新文章揭示慢性肉芽肿病患者与健康个体呈现出差异的肠道微生物组和代谢组特征，并且提示是否患有炎症性肠病也显著影响着慢性肉芽肿病患者的肠道微生态。（@RZN）
Intestinal microbiome and metabolome signatures in patients with chronic granulomatous disease
2023-09-01, doi:10.1016/j.jaci.2023.07.022
慢性肉芽肿病 肠道微生态 炎性肠疾病（IBD） 研究论文 医学研究 Emilia Liana Falcone Prabha Chandrasekaran
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不良心血管代谢中，肥胖驱动微生物组功能差异

Gut Microbes [IF:12.2]
① 纳入408名来自哥伦比亚的成人深度表型队列，包括肥胖（OB）、不健康心血管健康状态（CHS）或两者兼有，研究OB或CHS独立相关的肠道菌群功能和多样性特征；② OB比代谢状态更能推动肠道菌群结构和功能的关联；③ 无论是否伴有不健康的CHS，OB个体的微生物组特征都表现为宏基因组多样性和发酵潜力降低，以及对氧化应激反应和产生细菌抗原的能力提高；④ 疾病相关特征与宿主血压和炎症标志物升高相关，主要受肠杆菌科成员的影响。
【主编推荐语】肥胖（OB）常伴有不良的心血管代谢健康状况（CHS），包括血压和血糖升高、胰岛素抵抗、甘油三酯或胆固醇浓度异常等，这些都增加了心脏病、中风和2型糖尿病等相关疾病的风险。OB和CHS是合并症，经常被混淆。发表于Gut Microbes上的研究，旨在解析OB和不良CHS之间微生物组功能特征的关联，并测试它们的普遍性。结果表明，无论CHS状态如何，OB都是微生物组功能变化的主要驱动因素。（@RZN）
Obesity is the main driver of altered gut microbiome functions in the metabolically unhealthy
2023-09-07, doi:10.1080/19490976.2023.2246634
肥胖 心血管代谢健康状况 研究论文 基础研究 肠道菌群 心血管代谢疾病 粪便宏基因组 Ruth E Ley Jacobo de la Cuesta-Zuluaga
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营养缺乏影响肠道细菌种间相互作用

ISME Journal [IF:11]
① 多形拟杆菌（B.t）活细胞数量因产酸随着葡萄糖消耗而减少，而肠罗斯氏菌（R.i）进入缓慢生长模式在葡萄糖消耗后存活下来；② 两种细菌均附着在粘蛋白珠上，但仅B.t活细胞数量显著增加；③ 与单一培养相比，存活的共培养细胞数量随时间显著变化；④ R.i缓慢生长模式表现出向消耗乙酸盐和乳酸转变，而B.t以粘蛋白糖为食并在葡萄糖耗尽和低pH值下生存；⑤ 大多数粘蛋白单糖抑制R.i生长，但不抑制B.t生长；⑥ 开发的动力学模型可再现观察到的动力学。
【主编推荐语】细菌的生长常常会改变环境，进而影响细菌之间的种间相互作用。近日，发表在ISME Journal上的这篇文章，利用含有粘蛋白珠的体外批量系统来模拟动态宿主环境并研究其对两种丰富且普遍的人类肠道细菌（多形拟杆菌&肠罗斯氏菌）之间相互作用的影响，发现营养缺乏影响其相互作用动态，表明了解细菌代谢策略以在不断变化的条件下有效调节微生物动态的重要性。（@圆圈儿）
Starvation responses impact interaction dynamics of human gut bacteria Bacteroides thetaiotaomicron and Roseburia intestinalis
2023-09-05, doi:10.1038/s41396-023-01501-1
Bin Liu Daniel Rios Garza Karoline Faust
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