今日，南方医科大学深圳医院周宏伟教授，联合广州医科大学附属第二医院高杰教授，东南大学附属中大医院祁小龙教授、南方医科大学南方医院陈金军团队，在Nature Medicine发表的题为The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis的最新研究，找到了肠道菌群促进肝性脑病的关键致病因子。我们特别报道对该研究共同通讯作者周宏伟教授、高杰教授以及共同第一作者何肖龙教授的专访。
Q：祝贺您们在Nature Medicine发表的突破性成果！请介绍一下这项研究的最大亮点？
这项研究的最大亮点是发现除氨以外，肠道菌群来源的苯乙胺也是驱动肝性脑病的关键因素，为肝性脑病的精准诊疗提供了新靶标。
肝性脑病是一种晚期肝病患者常见的神经精神综合征，对症状的描述最早发表于1947年。当时被称为“肝昏迷”，表现为不同于肝病本身的症候，包括震颤、认知功能下降、昏迷等。1952年，Davision C.S 受早期肝脏代谢氨（NH3）研究的启发，相继在《新英格兰医学杂志》发表了两篇研究，报道了给肝病患者服用含氮类物质后可诱发肝性脑病症状，由此开启了肝性脑病的“氨毒性学说”理论。此后，许多研究阐明了含氮类物质在肝性脑病中的作用，证实了肝病患者存在NH3代谢异常，且报道了细菌是NH3的重要来源。这些研究促进了以降低血氨为目标的治疗策略研发，包括低蛋白饮食、补充谷氨酸、服用抗生素（早期主要是金霉素、新霉素或巴龙霉素）或乳果糖等。
随着研究进行，一些“氨毒性学说”无法解释的现象也相继出现，如谷氨酸具有显著降低血氨的能力，但缓解肝性脑病的疗效有限。抗生素和乳果糖取得了很好的临床疗效，然而具体作用机制尚不明晰。同时，研究发现血氨与肝性脑病的发病及严重程度似乎缺乏关联，不能有效指导临床管理。于是，其他理论相继出现。
1972年，哈佛大学的外科医生Josef E. Fischer、神经科学家Ross J.Baldessarini注意到，一些神经递质可以缓解肝病相关并发症，如左旋多巴（L-dopa）可缓解认知障碍和循环衰竭，间羟胺或其他 α-肾上腺素能药物可缓解肝肾综合征，由此提出“假性神经递质假说”。该学说认为肝病患者中，肠道菌群代谢芳香族氨基酸产生单胺能神经递质及相应代谢物，不能被受损的肝脏代谢而随循环进入脑组织。这些物质的化学结构与正常神经递质如去甲肾上腺素和多巴胺相似，但其效能只相当于正常神经递质的1/10左右，故被称为“假性神经递质”。假性神经递质同样可被神经末梢所摄取、贮存和释放，阻碍了机体正常的神经活动，由此诱发了脑、循环系统、肾脏功能障碍。
后续几年，多项研究相继证实了该假说，发现肝性脑病患者存在单胺能神经递质的异常累积。除此之外，GABA神经递质异常、锰离子累积等理论也相继被提出。然而，基于这些理论未开发出新的有效诊疗策略。因而，在长达70余年间，“氨毒性学说”仍然是肝性脑病的经典理论。
尽管氨毒性学说开启了一系列有效的治疗方法，如抗生素、乳果糖等，但这些疗法的作用机制与血氨的关联并不明晰，且血氨与肝性脑病的发病及严重程度缺乏关联。因此，科学家和临床专家认为，还有独立于氨的其他物质参与发病。鉴定出这些关键物质，对于研发肝性脑病诊、治、防新靶点尤为重要。
我们思考，目前临床治疗肝性脑病的有效手段，如通便剂乳果糖、抗生素利福昔明、灌肠等，干预对象均是肠道菌群，提示肠菌蕴含未被发掘的驱动肝性脑病的关键神经毒性物质。通过宏基因功能酶挖掘、细菌基因敲除、动物模型、临床队列等技术及途径，我们寻找并揭示了活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus, R. gnavus）产生的苯乙胺驱动肝性脑病的全新病因学机制，突破了经典的“氨毒性学说”，有望为肝性脑病提供新的诊疗靶点。
Q：为何您们会从肠道菌群中探寻肝性脑病的机制？
近15年来，高通量测序技术驱动了人体微生态研究的高速全面发展。大型微生物组研究计划、大量以微生物测序为主体的队列研究相继涌现，完成了领域内重要的原始数据积累。
通过这些研究，人们初步认识到，人体微生态与多种重大疾病密切相关，覆盖代谢性疾病、心脑血管疾病、肠道疾病、癌症、精神疾病等。然而，肠道微生态失衡在疾病发生发展中究竟扮演了关键的“病因”角色，或是“推波助澜”作用，还是仅仅是疾病状态下的一种“不健康”表型，这是微生态能否以及如何应用于人类健康需要思考的关键问题。最经典的例子是，Jeffrey Gordon教授通过将胖瘦不同的同卵双胞胎的粪菌分别移植给无菌小鼠，产生了胖瘦不同的差异表型，证明了肠道菌群在肥胖中的关键作用。此后，围绕肠道菌群影响能量吸收、代谢，以及以菌群为靶点的减重、改善营养不良开展了大量研究，成为领域经典。
我们关注到肠道菌群，是因为临床实践发现肠道菌群与肝性脑病有着较为明确的因果关联。肝脏是人体最重要的代谢器官，在糖、脂、蛋白质、维生素等多重代谢中占有极重要的地位，并兼具解毒、分泌、排泄等功能。肝脏通过独特的门脉系统与肠道密切相连，在代谢肠道（包括菌群）来源物质方面发挥关键作用。当肝硬化等晚期肝病导致肝功能受损时，来自肠道菌群的物质不能被有效代谢而在循环中累积，甚至经血脑屏障入脑，引发神经毒性。这一病理性肠-肝-脑轴被认为是HE发病的关键。临床研究发现，肝硬化患者伴有肠道菌群失衡，且针对肠道菌群的干预措施，如难吸收抗生素利福昔明、通便药物乳果糖和粪菌移植，均可有效治疗肝性脑病。
基于这些临床实践的证据，我们从肠道菌群中寻找肝性脑病的发病机制，是高度可行的。
Q：在这项研究中，您们具体做了哪些工作？获得了哪些关键性发现？
在该研究中，我们综合利用了宏基因组功能分析、动物实验和临床队列验证等多种策略和技术，探索肠道菌群失衡驱动肝性脑病的机制。概括起来有以下3个方面的关键性发现。
第一，系统地描绘了肠道菌群产芳香胺能神经递质的全貌。
通过构建“肠-脑”菌群基因模块，我们全面评估了菌群产神经活性物质的基因集，并发现肝硬化患者的菌群产单胺能神经递质模块显著富集，尤其在肝性脑病患者增加约10倍。产单胺能神经递质模块的主要基因是芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）编码基因。AADC可代谢芳香族氨基酸，如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸等，产生相应的单胺能神经递质（苯乙胺、色胺、酪胺）。
进一步分析发现，AADC主要由活泼瘤胃球菌R. gnavus编码。然而，由于大部分肠菌的基因功能是未知的，导致上述基于已知序列比对的方法难以全面涵盖AADC序列，这可能影响人群定量的准确性以及对关键菌的探寻。为了系统鉴定肠道菌群来源的AADC序列，我们对整合人类肠道基因参考库（IGC）中106个基因进行系统生物信息学筛选及实验鉴定，共鉴定出54条AADC序列。这些序列来自前期未发现的新的AADC基因编码物种，如Tyzzerella nexilis、Collinsella tanakaei、Lachnospiraceae 、Coprococcus 等。而后，我们在4个肝硬化队列中，对这些新鉴定的AADC序列及物种进行定量，进一步确认了AADC基因丰度在肝硬化队列的一致性增加，其中苯丙氨酸脱羧酶基因（PDC）丰度主要与R. gnavus正相关。
上述研究不仅全面描绘了菌群产芳香胺神经递质的基因分布特征，还发现在肝硬化这一特定疾病状态下出现PDC富集。
第二，证实了肝硬化疾病状态下，R. gnavus通过PDC及产物PEA引发肝性脑病表型的病因学作用。
为明确R. gnavus是否诱导神经毒性以及PDC在其中的关键性，我们给健康无菌小鼠分别灌胃野生型R. gnavus、PDC基因突变失活菌株。质谱分析发现野生型R. gnavus，而非PDC失活株，可使小鼠粪便和血清的单胺水平显著上升，但不能升高脑组织的PEA含量。通过检测结肠、肝脏、外周血及脑的B型单胺氧化酶（MAO-B，代谢PEA的关键酶）活性，我们发现肝脏及外周血具有很高的MAO-B活性，但在肝硬化状态下该酶的活性明显降低。后续实验证实，只有在肝硬化状态下，定植R. gnavus才会导致脑PEA累积，同时小鼠出现记忆减退、扑翼样震颤等典型肝性脑病表现。而靶向抑制PDC功能或用抗体中和PEA可有效逆转上述表型。
这些研究结果证实，R. gnavus可诱导肝硬化小鼠出现肝性脑病表型，且PDC及产物PEA在该过程中发挥关键作用。
第三，通过临床队列验证了上述实验发现。
通过收集和分析肝性脑病患者、非肝性脑病的肝硬化患者和健康对照患者样品，我们发现肝性脑病患者的粪便R. gnavus、PDC基因丰度显著高于非肝性脑病的肝硬化患者，并与血清PEA水平呈正相关。
随后，在一个纵向队列中，我们随访了60名接受经肝内门体分流术（TIPS）的患者，检测了术前的血清PEA水平，以研究其与术后3个月内HE发生的关系。结果显示，术后3个月内发展为HE的患者，术前血清PEA水平显著高于未发生HE的患者（P = 0.0045）。校正年龄、性别、氨水平、腹水、HE病史等潜在混杂因素后，术前高PEA水平与术后HE发生风险显著相关，高PEA水平的患者发生HE的风险是低PEA水平患者的7倍。
通过上述宏基因组分析、动物实验和临床队列验证，我们揭示了肠道共生菌R. gnavus通过PDC及其产物PEA驱动肝性脑病的新机制。
Q：您们如何看待R. gnavus在肝性脑病中发挥的重要作用？该菌有何特点？
菌群研究领域有一个名词，叫做“功能冗余”，是指不同的肠菌可能通过产生相同的功能，来发挥相似的生物学效应。比如，菌群代谢（产生）胆汁酸、短链脂肪酸、肽聚糖片段的功能，是许多细菌都具备的。因此，疾病状态下，胆汁酸、短链脂肪酸、肽聚糖片段的失衡，很可能是群落整体失衡的体现，很难追溯到具体的单一的细菌。
与此不同地是，我们的研究发现，产生苯乙胺的肠道细菌是相对较少的，并且通过菌群-代谢物相关分析，可以追溯到R. gnavus是导致肝性脑病患者苯乙胺累积的关键菌，提示了一个比较明确的干预靶点。
值得注意的是，R. gnavus是一株重要且“特殊”的细菌，其在炎症性肠病、肝硬化、肠易激综合征、过敏性疾病、代谢综合征等多种疾病中呈现一致性升高，但不同于疾病患者广泛增加的其他兼性厌氧菌细菌，R. gnavus是一株严格厌氧细菌，既往报道的“氧漏”理论不能解释其在疾病状态下的大量增加，进一步研究它在疾病状态下的适应性定植机制，可能有助于开发靶向干预策略。
Q：该研究的发现有什么应用前景？
据统计，我国有逾1亿名病毒性肝炎及脂肪性、免疫性等肝病患者，部分患者经历“肝炎-肝硬化-肝癌”的三阶段发展，其中高达50%~70%的肝硬化患者可发展为肝性脑病。肝性脑病严重影响患者生活质量，也是导致患者再入院及死亡的重要因素。
本研究为肠道菌群失衡参与肝性脑病发病提供了一个清晰的机制，或可帮助肝性脑病的精准诊疗。例如，指导TIPS术后患者的预警及预防性用药。TIPS术后3个月内肝性脑病的发生率高达20%~30%，尽管利福昔明能有效预防肝性脑病，但长期使用具有耐药或诱发菌群失衡的风险。我们可以对患者术前、术后的R. gnavus-PDC-PEA进行动态监测，评估其肝性脑病的风险，给予高风险人群利福昔明等合理强化预防。同时进一步研发靶向抑制R. gnavus的抗菌剂或降解/清除PEA的策略，对高风险患者进行精准预防及治疗。
Q：请介绍一下未来在该研究方向上的主要布局？
在该研究方向上，我们申请了两项专利——R. gnavus-PDC-PEA用于肝性脑病的预警及干预。后续以此为重点，我们将进行有深度、有广度的探索。
第一个研究方向是探索以R. gnavus-PDC-PEA为重点的菌群功能及相关代谢物，对肝性脑病的预警、诊断及预后预测的效果。
在队列资源方面，我们已经与南方医院陈金军教授开展了相关合作，也期待更多的单位加入我们的研究。在技术思路层面，除了关注R. gnavus-PDC-PEA ，我们将利用宏基因数据及类靶代谢组，全面检测和分析肠道菌群的其他可能神经毒性物质。
第二个研究方向是解析R. gnavuss-PDC-PEA驱动肝性脑病的具体分子机制。
目前苯乙胺的关键宿主响应信号并不明确，初步证据提示多巴胺系列受体可能发挥关键作用。对该线索的进一步解析，或可阐明左旋多巴缓解肝性脑病症状的潜在分子机制，拓展对肝性脑病发病机制的理解。
另一个可能的方向是寻找能快速实现临床转化的策略。一是开展临床干预研究评估抑制PEA产生的药物（PDCI）治疗HE的效果，以期改善患者生活质量。二是开发抑制R. gnavus定植或降解/清除苯乙胺的策略，并在临床实践中检验干预效能。
｜专家介绍
周宏伟教授
南方医科大学深圳医院院长/南方医科大学珠江医院检验医学部主任，学术型博导；南方医科大学微生物组医学中心PI，器官衰竭防治国家重点实验室PI；国家杰青/优青，国家百千万人才，国务院特贴专家，珠江学者。
主要从事人体微生物组学及临床检验新方法研究，创新提出人体菌群标志物挖掘新策略，在心脑血管、妊娠并发症、炎症性肠病、肝性脑病等多种疾病发现基于菌群的病原学新机制及诊治新靶标。
以通讯作者在Nature Medicine（2018/2025年）、Gut (2020/2021年)、Cell Host & Microbe （2022/2023年）、Cell Metabolism等国际知名期刊发表封面研究论文。
国际期刊Medicine in Microecology主编、mSystems编委，中华医学会检验医学分会委员、中华医学会微生物与免疫学分会委员、中国医师协会检验医师分会委员、广东省医学会检验医学分会主任委员、广东省医学会微生态医学分会侯任主任委员等学术任职。
高杰教授
广州医科大学附属第二医院，南山学者，教授。聚焦消化道疾病肠道菌群宿主互作机制解析，结合功能宏基因组学技术深入挖掘病理机制，推动精准微生态诊治防治策略的应用。
在Nature Medicine（2025年）、Nature Communications（2023年）、Cell Host & Microbe（2022年）、Gut（2021年）等国际知名期刊发表论文。
申请发明专利6项，获得国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、中国博士后科学基金等资助5项。
何肖龙教授
南方医科大学珠江医院检验医学部教授，博导，博士后合作导师。主要研究方向为肠道菌群宿主互作机制，重点关注菌群来源功能酶、代谢产物调控肠-肝稳态的作用机制和临床转化价值。
中国人体健康科技促进会-临床检验科学技术转化专业委员会委员，中国生物物理学会肠道菌群分会委员，广东省精准医学会肠道菌群分会委员。多次担任Cell Report Medicine、Gut Microbes等知名期刊审稿人。
近五年以第一或通讯作者在Nature Medicine、Cell Host & Microbe、Gut等国际知名期刊发表SCI论文多篇，获Cell Host & Microbe、Science、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology、Chemical Reviews等高水平期刊引用和高度评价，受邀学术会议发言及交流10余次。
主持国家自然科学基金优青、面上和青年等多项国家级项目，入选广东省特支计划青年拔尖人才项目。
南方医科大学深圳医院
诚聘高层次人才与优秀博士后
01｜导师介绍
周宏伟教授
南方医科大学深圳医院院长/南方医科大学珠江医院检验医学部主任，学术型博导；南方医科大学微生物组医学中心PI，器官衰竭防治国家重点实验室PI；国家杰青/优青，国家百千万人才，国务院特贴专家，珠江学者。
主要从事人体微生物组学及临床检验新方法研究，创新提出人体菌群标志物挖掘新策略，在心脑血管、妊娠并发症、炎症性肠病、肝性脑病等多种疾病发现基于菌群的病原学新机制及诊治新靶标。
以通讯作者在Nature Medicine（2018/2025年）、Gut (2020/2021年)、Cell Host & Microbe （2022/2023年）、Cell Metabolism等国际知名期刊发表封面研究论文。
国际期刊Medicine in Microecology主编、mSystems编委，中华医学会检验医学分会委员、中华医学会微生物与免疫学分会委员、中国医师协会检验医师分会委员、广东省医学会检验医学分会主任委员、广东省医学会微生态医学分会侯任主任委员等学术任职。
02｜人才招聘
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03｜联系方式
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