谢谢！我的研究方向是黏膜免疫学（mucosal immunology），主要关注慢性炎症性疾病的发病机制，以及基于具体机制之上的潜在药物靶点的开发和研究。

我在博士期间开始免疫学方面的研究，读博期间跟随清华大学免疫所刘云才老师，我们发现一种E3 泛素连接酶调控肺泡巨噬细胞的代谢和功能，对于肺部炎症有着关键的调控作用。因为肺部和肠道都分布有丰富的周围神经系统，周围神经系统负担着与身体各部分的联络工作，而周围神经系统在维持局部机体稳态和炎症反应中的功能在很大程度上还是未知的。所以加入现在的实验室（Artis lab）之后，我开始研究神经系统和免疫系统在不同小鼠炎症模型中的相互作用及其对炎症的调控作用。

我们这项研究工作关注的炎症性肠病（IBD）是一种病因尚不完全明确的慢性肠道炎症性疾病。我也患有IBD，因此我深知这种慢性炎症给病人的生活质量带来的不良影响。由于目前IBD还没根治的药物，相关免疫疗法可以有效缓解症状，可是临床响应率只有60%左右。因此，进一步了解炎症性肠道疾病的发病病理，对于开发新型治疗有着重要的作用。

腹痛是IBD主要临床症状之一，因此我想解决的科学问题是：除了感受疼痛，痛觉感受器/伤害感受器nociceptor在肠道炎症中还有什么作用呢？于是，这就成了我在威尔康奈尔医学院开始的第一个研究课题。

在这项研究中，我们运用神经生物学和化学遗传学（Chemogenetics）的方法，特异性地调控TRPV1+ nociceptor的活性和功能，结合小鼠的肠炎损伤模型，首次发现了肠道中的TRPV1+ nociceptor在小鼠肠炎损伤过程中具有关键的组织保护功能。

此外，我们通过一系列免疫学分析和微生物学高通量测序研究，结合不同抗生素处理、无菌小鼠和含特定菌群的悉生小鼠模型（Gnotobiotic mouse model），发现缺失nociceptor的小鼠的肠道菌群发生了显著的变化，尤其是革兰氏阳性菌的菌群失调，是导致小鼠对肠炎损伤易感性增加的主要原因之一。有意思的是，我们在仅定植革兰氏阳性的梭菌属细菌（Gram+ Clostridium spp. ）的单菌群小鼠模型中，看到了和SPF小鼠的一样的表型。这些结果说明，革兰氏阳性菌群以及梭菌属细菌很可能是被这群神经（TRPV1+ nociceptor）调控的关键靶标菌群。

在机制上，我们发现nociceptor在小鼠肠炎损伤模型中会活化并分泌神经肽substance P, 从而介导这一群痛觉感受器在肠道炎症损伤中的保护作用。

最后，我们回归临床IBD病人样本，通过免疫荧光染色观察到，在IBD病人的肠道活检组织中nociceptor的标识蛋白TRPV1水平显著降低，这说明在IBD病人中这一群痛觉感受器的功能也可能受到慢性炎症或者失衡肠道菌群的调控。

综上所述，我们这项研究首次揭示了TRPV1+ nociceptor作为痛觉感受器的全新免疫调控功能，以及神经-菌群相互作用（neuron-microbiota crosstalk）在肠道免疫和肠道菌群稳态中的关键作用，更是为IBD等肠道疾病患者的临床治疗提供了重要的理论参考和新的思路。

可以说在任何一个课题研究中都会有许多令我们激动的数据发现，同时也经历很多的困难和挑战，而且新冠疫情也让整个社会包括科研领域发生了翻天覆地的变化。我还记得疫情初期因为实验室关闭而不得不失去许多重要的转基因小鼠，为了寻找解决方法而经历的无数个不眠夜，以及实验室重新开放之后的无数个加班夜。好在，最后这项研究工作能够出现在大家面前，一切都是值得的！

不过在这里，我想举一个正面的例子。2021年在这篇文章的投稿过程中，我们遇到的一个问题就是，如何在肠道局部调控这一群痛觉感受器的活性和功能。这其实也是外周神经系统领域近年来遇到的一大挑战。目前解决这一问题的可行技术涉及在小鼠肠内注射微量病毒（intra-colonic injection of AAV viruses），而这一技术超出了我们自己实验室的能力范围。

幸运的是，通过我们不懈努力地寻求合作和Brian Kim教授（Artis实验室前成员）的介绍，我们和圣路易斯华盛顿大学的Hongzhen Hu教授研究团队开展了相关合作，最后完成了这项实验，也进一步证实了我们的假说，丰富了这项研究工作的内容。

当然，我认为未来外周神经系统研究和干预肯定也是会往调节组织局部的神经活性和功能这个方向走，这样能够降低神经调控为机体和中枢神经系统带来的可能的副作用，同时调控局部炎症反应。

因此，我认为在跨学科领域的研究中，多学科合作和交流对于推动科学发展是非常有帮助的。在这里也非常感谢我的所有合作者以及Artis和Sonnenberg实验室成员。

这是我们文章投稿中遇到的评审问题之一。通过抗生素处理小鼠的一系列实验，我们得出的结论是，革兰氏阳性菌的菌群失调是导致缺失nociceptor小鼠对肠炎损伤易感性增加的主要原因之一，这其中其实包括多种革兰氏阳性菌，比如丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）和梭菌属的细菌。基于肠道微生物的复杂多样性，我们认为可能是多种细菌的改变共同导致了肠炎的加重。

而定植梭菌属细菌的小鼠模型（Clostridium mono-colonized gnotobiotic mouse model）的实验结果表明，梭菌属细菌在肠道中的存在对于nociceptor介导的肠炎损伤的保护作用是充分条件。因此，我们认为梭菌属细菌很可能是nociceptor的靶标菌群之一。而在这个实验中，缺失nociceptor之后我们没有看到这种细菌丰度的变化，提示我们nociceptor可能通过调控其功能，例如相关代谢物的产生，来调控肠道炎症。下一步，我们会通过测量肠道微生物菌群代谢物以及相关基因的变化来进一步阐释其中的具体机制。

此外，我们也发现肠道微生物对于nociceptor的活化的必要性，之前也有研究报道有几种梭菌属细菌可以在体外激活nociceptor，因此梭菌属细菌也可能在肠道炎症中作用于nociceptor活化的上游，由此形成一个完整的互作链，对肠道起保护作用。

这项研究所发现的肠道微生物和痛觉感受器的互作，以及其在小鼠肠炎损伤模型中的关键保护作用，为以后基于神经调节的临床药物开发奠定了基础。

除了substance P，同期Cell也有来自哈佛大学的Issac Chiu教授研究团队报道了CGRP对于肠炎的保护作用。此外，我们研究团队近期也会报道另一神经肽NMU在肠炎中的保护作用，敬请期待。

目前，基于神经调节来改善慢性炎症性疾病的治疗方法还在初期阶段。现有的治疗方案大部分是基于调控免疫反应来抑制炎症的发展，免疫治疗对于很大一部分病人是没有效果的，但是我们并不清楚原因。这很可能是我们只看到了慢性炎症疾病发生发展的一部分，而其他部分例如外周神经系统在其中的作用还是未知的，包括肠道微生物在介导慢性肠道炎症中的功能，也是近年来研究热点。

近年来，Kevin Tracey教授研究团队报道过，通过调控迷走神经的活性来调控急性炎症及炎症因子风暴带来的组织损伤；Brain Kim教授研究团队也报道了通过调控皮肤上的感受神经来调控过敏性皮肤炎。这些基础研究和初期临床试验结果，都为研发基于神经免疫调节的治疗方案提供了关键的理论指导和思路。