液体活检

胰腺导管腺癌(PDAC) cfDNA甲基化液体活检

细胞外核酸分子包括细胞游离DNA（cfDNA）和细胞游离RNA（cfRNA），因为受到细胞外囊泡或结合蛋白的保护，所以在血浆中可以抵抗完全降解，因此被广泛用于癌症诊断和预后的评估。然而，包括结直肠癌（CRC）和胃腺癌（STAD）等普遍存在的胃肠道恶性肿瘤，对涉及cfDNA和cfRNA的游离多组学数据的系统探索有限。目前诊断和监测这两种癌症的方法缺乏揭示分子机制异质性的能力。清华大学和北京大学研究人员共同在Cell Reports Medicine上发表最新研究成果，使用包括血浆基因组、表观基因组和转录组学分析在内的匹配数据，揭示了CRC和STAD的游离核酸景观，展示了液体活检中联合多组学的概念，并提供了一种用于动态监测癌症状态的基于cfRNA的实用程序。

消化肿瘤液体活检 Multi-Omics Cell-free DNA cell-free RNA

液体活检

JAMA子刊：液体活检筛查大肠癌，成本效益如何？

目前正在开发利用液体活检检测DNA循环肿瘤标志物用于单癌或多癌早期筛查的方法，液体活检的应用可能为未参与常规筛查的人群提供新的筛查策略，但尚不清楚其是否具有成本效益。近日，哥伦比亚大学欧文医学中心研究人员在JAMA Network Open发表最新研究，建立马尔可夫模型比较液体活检与现有筛查策略的成本效益。目前结肠镜检查虽依从性偏低，但仍是筛查中最具成本效益的策略。将液体活检作为主流筛查策略不具有成本效益，未来若能实现液体活检的成本的大幅下降，其有望成为结直肠癌筛查的新选择，值得关注。

液体活检肠癌研究论文基础研究马尔可夫模型

环状RNA

国内团队：环状RNA或可用于胰腺癌早期检测

胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一。症状的延迟表现和缺乏特异性诊断标志物导致PDAC患者在晚期诊断。近日，大连医科大学张桂信、美国希望之城贝克曼研究所Ajay Goel及团队在Gastroenterology发表最新研究，报告了一种基于环状RNA的PDAC早期检测小组的鉴定和验证，该小组在多个独立的患者和对照组队列中进行了培训和验证。更重要的是，当与CA19-9水平结合时，5-circRNA图谱的诊断性能进一步提高。最后，circRNA标记物能够识别临床认为CA19-9阴性的患者，这突出了这些非编码RNA标记物作为PDAC患者早期检测的无创和强大标记物的临床意义，值得关注。

环状RNA 胰腺导管腺癌研究论文基础研究 circRNA

无细胞游离DNA（cfDNA）

循环微生物DNA在早期癌症检测中的应用和挑战（观点）

早期病原鉴定对于有效治疗感染性疾病至关重要。然而，在许多临床场景中，病原鉴定仍然具有挑战性。微生物游离DNA（微生物cfDNA）测序为非侵入性识别广泛全身感染提供了潜力。一篇发表在Trends in Cancer的文章探讨了微生物cfDNA在早期疾病检测中的潜力和面临的挑战。尽管微生物cfDNA的分析需要仔细考虑以克服生物学和技术挑战，但它有潜力为早期癌症检测提供有价值的信息。因此，未来几年的跨学科合作对于实现这种新兴癌症诊断方法的潜力至关重要。

无细胞游离DNA（cfDNA）疾病检测液体活检

循环肿瘤DNA（ctDNA）

ctDNA检测在大肠癌中的应用（综述）

随着液体活检的快速发展，循环肿瘤DNA（ctDNA）因其无创或微创、检测时间短以及能够实时监测疗效等独特优势，引起了广泛关注。尤其在结直肠癌（CRC）领域，ctDNA的应用备受瞩目。发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology上的一篇综述整合了近几年的重要研究数据，对ctDNA在CRC中的临床应用价值进行了论证，为CRC的精准诊疗提供更多指导。

循环肿瘤DNA（ctDNA）疾病诊断液体活检

外泌体

基于外泌体miRNA的液体活检可预测结直肠癌的淋巴结转移

70%的浸润性粘膜下结直肠癌（T1 CRC）接受了淋巴结清除术，但仅有10%的患者存在淋巴结转移（LNM）。Molecular Cancer上发表的一项最新研究结果，结合血清中的外泌体miRNA及无细胞miRNA，可较准确地预测T1 CRC患者的LNM，且可显著减少假阳性率，从而避免不必要的淋巴结清除术。

外泌体结直肠癌研究论文液体活检淋巴结转移

循环肿瘤DNA（ctDNA）

Nature子刊：反复液体活检助力难治性消化道癌症治疗

大多数癌症在系统治疗的过程中都会产生抗药性，但是由于获得长期持续性样本的限制，使得目前对于这些抗药性产生的遗传机制仍不明确。这主要是因为目前我们对肿瘤基因组信息的认识通常都是来自于系统治疗前诊断样本的测序结果。然而，有研究显示肿瘤获得耐药性的标志是肿瘤异质性的产生和克隆结构的改变，因此，对与其耐药性产生的遗传机制需要对肿瘤进行多点的持续性多次采样。因此，尽管我们有大量的肿瘤基因组信息，但对其耐药性产生的遗传机制仍不明确。近期一篇发表在Nature Communications上的研究，建立了难治型非结肠癌的消化道癌症人群队列，进行了系列性液体活检，发现在治疗过程中，肿瘤突变荷载是动态变化的，且与癌症的进展时间无相关性，因此在治疗过程中反复进行液体活检，对于拓展晚期消化道癌症的治疗方案具有临床效益。

循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检研究论文医学研究消化道癌症

胰腺导管腺癌(PDAC)

用外泌体转录组特征诊断早期胰腺癌

胰腺导管腺癌（PDAC）发病率在全球范围内呈上升趋势，大部分患者在最初确诊时，疾病已发展到不可手术切除的阶段。CA19-9水平检测对于早期检测来说缺乏足够的敏感性和特异性，目前亟需开发PDAC的替代分子诊断生物标志物。最新发表在Gastroenterology的研究基于外泌体的液体活检特征，建立了一个无创和稳健的PDAC检测手段，可有效识别早期PDAC。

胰腺导管腺癌(PDAC) 研究论文医学研究基础研究 miRNA特征

结直肠癌

国内团队：液体活检样本在大肠癌临床诊疗中的应用（综述）

由于常规组织活检具有侵袭性，有时只能获得小样本，无法表征肿瘤的异质性或动态监测肿瘤进展。因此，迫切需要寻找一种新的微创或无创诊断策略来早期诊断结直肠癌（CRC）并监测其复发。在过去的几年里，“液体活检”的新诊断概念得到广泛关注。液体活检是无创的，允许重复分析和实时监测肿瘤复发、转移或治疗反应。来自徐州医科大学附属医院的Yi Zhang和中南大学的朱晒红在Molecular Cancer发表最新综述，总结了液体活检样本的种类及其在CRC诊断、检测等过程中的应用，并讨论其未来应用价值。

结直肠癌综述医学研究基础研究液体活检

液体活检

国内团队：ctDNA甲基化检测或可用于大肠癌诊断及术后监测

来自温州医科大学的丁春明团队、金胜男团队及温州医科大学附属第一医院的徐昶团队在PNAS上发表的一项最新研究，开发了一种利用qPCR定量分析DNA甲基化的ctDNA检测方法，能够以超过80%的灵敏度及特异性诊断结直肠癌，并可有效地预测患者的术后复发。

液体活检研究论文基础研究结肠癌生物标志物

胰腺癌

用好菌群或能防治胰腺癌（观点）

胰腺导管腺癌（PDAC）是一类致命癌症，早期PDAC的5年生存率仅为25%左右。PDAC非特异性的临床症状导致其确诊较晚、缺乏可靠的筛查方式、治疗选择过时无效，这些都导致了PDAC的不良预后。最新发表在Trends in Cancer杂志的观点文章认为，目前胰腺癌治疗可选择的策略太少且太迟。有证据表明，在PDAC确诊时，弥散性胰腺癌细胞已经扩散，并在肝脏内形成转移前生态位。75%接受治疗性切除的PDAC患者将在2年内发展为转移性疾病。本文讨论了一个新兴的概念，即微生物组分析、靶向微生物组与免疫治疗相结合，用以诊断和治疗不同发展阶段的PDAC。

胰腺癌微生物群微生物组分析液体活检致癌信号

胃肠癌

Nature子刊：高效检测胃肠癌耐药突变，液体活检or组织活检？

在肿瘤治疗过程中，肿瘤异质性可以驱动多个肿瘤亚克隆的进化，这些亚克隆在个体患者中具有独特的耐药机制。已有的病例报告表明，液体活检（尤其是无细胞DNA （cfDNA））可能更好地捕获获得性耐药的异质性。然而，cfDNA与标准的单病灶肿瘤活检的有效性尚未直接在靶向治疗进展后的大规模前瞻性患者中进行比较。最新发表在Nature Medicine杂志的研究填补了这一空白。该研究纳入42名分子定义的、经靶向治疗产生耐药的胃肠癌患者，使用高通量测序（NGS）、全基因组测序（WES）、RNA测序等技术，对比检测了患者cfDNA和肿瘤组织捕获单个患者不同肿瘤病变中异质分子改变的能力。该研究发现使用cfDNA可更高效地检测获得性耐药改变及肿瘤异质性，并暗示了获得性耐药的特点是肿瘤的异质性。

胃肠癌液体活检组织活检 cfDNA 肿瘤原发灶

肿瘤免疫治疗

液体活检助力肿瘤免疫治疗（综述）

肿瘤免疫治疗发展迅速、前途无量，灵敏度高、预测性和预后性良好的生物标志物对其至关重要。目前用于一线免疫治疗伴随诊断的预测性生物标志物只有PD-L1，其表达水平通过对肿瘤组织切片进行免疫组织化学染色（ IHC）评估。液体活检由于其入侵性低、高效、便捷、经济等特点，或可作为IHC的补充或替代方案。该综述讨论了液体活检如何被用于肿瘤免疫治疗，如预测免疫检查点抑制剂治疗应答、肿瘤复发、恶性进展等。

肿瘤免疫治疗血液标志物肿瘤标志物循环肿瘤细胞（CTCs） PD-1/PD-L1

结直肠癌

连续液体活检，帮助预测大肠癌耐药性产生

来自Cancer Discovery上发表的一项最新研究，发现通过密集的连续液体活检（cfDNA检测），相比于组织活检，可更有效地检测出结直肠癌患者在接受EGFR单抗治疗中发生的RAS突变，有助于预测肿瘤靶向治疗的耐药性产生。

结直肠癌结直肠癌液体活检西妥昔单抗伴随诊断

抗血管新生治疗

瑞戈非尼治疗难治性结直肠癌：生物标记物探索

① 有可活检转移病灶的RAS突变mCRC患者入组，治疗前和治疗后15天（早期）进行动态增强（DCE）MRI计算KEF，每月收集循环肿瘤DNA（ctDNA），数字化液滴PCR法检测RAS突变，连续组织活检标本采用CD-31抗体评分肿瘤血管；② 早期显示抗血管新生疗效的患者，疾病控制时间长、PFS和OS改善，早期DCE-MRI预测疗效和长期预后；③ 肿瘤血管的减少，是影像学所见的机制；④ 瑞戈非尼诱导的持续抗血管新生作用转化为ctDNA的减少，应纳入患者治疗的决策。

抗血管新生治疗结直肠癌液体活检瑞戈非尼 DCE-MRI

液体活检

胃肠肿瘤为何耐药：液体活检，来揭秘

① Aparna Parikh 在2017年ESMO世界胃肠肿瘤大会报道，35例分子诊断的GI肿瘤患者疾病进展时常规再活检和收集循环肿瘤DNA（ctDNA），预测靶向治疗的疗效，鉴定出获得性耐药的异质性机制；② 在临床实践中，系统性进行液体活检，64%患者存在多重耐药机制，术后检测循环血ctDNA，作为最小残存病灶的标记物，亦用于化疗和免疫治疗和放疗患者；③ 液体活检简便易行，较组织活检更敏感，可辅助或替代组织活检，困难在于缺失治疗前血样采集机会。

液体活检靶向治疗循环肿瘤DNA 耐药机制异质性

肿瘤相关微粒(taMPs)

这项技术神了：不穿刺也能鉴别肝硬化和肝癌

① 本研究纳入172例肝脏恶性肿瘤（肝细胞癌（HCC）、胆管癌（CCA）），54例单纯肝硬化，202例对照；② HCC和CCA中膜联蛋白 V（+）EpCAM（+）（AE+）CD147（+）肿瘤相关微粒（taMPs）上升，AE（+）ASGPR1（+）CD133（+） taMPs可区别肝癌与单纯肝硬化；③ AE（+）ASGPR1（+） taMPs的诊断率高，是HCC和CCA液体活检的新型生物标志物，可无创地评估晚期肝癌；④ 微粒（MPs）的表面成分与亲代相似，分离血液中MPs，筛选表面成分，可检出并区分肝癌和慢性肝硬化。

肿瘤相关微粒(taMPs) 细胞外大囊泡肝细胞癌(HCC) 胆管癌(CCA) 肝硬化

循环肿瘤DNA

肿瘤液体活检（Nature Reviews Clinical Oncology综述）

① 靶向治疗的核心在于为患者选择合适的用药，而指导治疗的关键是发现肿瘤特异性的遗传改变；② 每个患者的遗传改变都不尽相同，而靶向治疗的过程就像达尔文进化效应对肿瘤细胞施加“选择压力”；③ 对“肿瘤进化”进行长期监测是精准医学重要的方面，但组织活检取材不够方便；④ 对肿瘤患者外周血的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTCs）及外泌体的检测统称为“液体活检”；⑤ 2种针对EGFR突变检测的ctDNA试剂盒已在欧洲和美国上市。

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循环肿瘤DNA

肿瘤液体活检（Nature Reviews Cancer综述）

① 血液中存在游离DNA（cfDNA），来源于肿瘤细胞的cfDNA被称为“循环肿瘤DNA（ctDNA）”，其携带的突变位点是肿瘤发生的生物标记物；② ctDNA被当作“液体活检”，运用到肿瘤研究和防治中；③ 本文综述了ctDNA的最新研究进展，包括ctDNA及cfDNA 的病理生理特征，ctDNA的分析方法，ctDNA与肿瘤部位、分期、治疗及预后的关系，肿瘤异质性分析，热点突变和基因组套，克隆演变与耐药机制；④ 关于ctDNA的研究正在从探索阶段向临床试验阶段过渡。

循环肿瘤DNA 液体活检游离DNA Madhukar Pai Madhukar Pai

蛋白质组学

血液蛋白质组学：寻找最合适的肿瘤标志物

① 肿瘤早期诊断的概念，助推了精准诊断，肿瘤的早期诊断可让患者获益更多；② 亲和蛋白质组学可准确测量血清中的诊断信息，这些可操作的信息可用以指导肿瘤的精准和循证医学治疗（预测性标志物）以及精准预测预后（预后性标志物）；③ 从单一标志物的应用转变为多个含可评估信息的标志物的联合应用，称之为识别特征，可大幅提高诊断的准确率；④ 本文综述了血液蛋白质组学（液体活检），阐述了蛋白质生物标志物识别特征的临床应用。

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