各位专家,各位嘉宾,各位道友,大家下午好！
我早上注意到有两位专家的内容,里面实际上都提到了丁酸。因为一提到肠道菌群的代谢产物,必定绕不开短链脂肪酸，而一提到短链脂肪酸,一定会提到丁酸。
所以呢,今天下午我用十几分钟的时间,跟各位同道一起交流一下丁酸那点事儿。
赵立平教授今天早上讲的内容里面,他把我们的生态系统比作大树,那丁酸以及丁酸产生菌有没有可能是其中的关键少数派,或者是基础的基石菌，这个可能有待于各位同道持续的研究。
短链脂肪酸是膳食纤维的代谢产物，大家知道膳食纤维呢，实际上我们自己的消化系统的消化酶是不能够消化的，是在盲肠以及近端结肠段在肠道菌群的作用下进行消化分解，短链脂肪酸就是在这个过程中产生的。
短链脂肪酸主要指的是一个碳到六个碳的有机脂肪酸，主要分为乙酸、丙酸和丁酸。
乙酸的代谢主要是通过乙酰辅酶A这个代谢途径或者是丙酮酸的代谢途径而产生；丙酸的产生主要是经过琥珀酸的代谢途径产生。
而丁酸的代谢途径呢,相对就会比较多。有乙酰辅酶A的这个所谓的经典的代谢途径,或者是由乙酸和丙酸合成，因为有一部分肠道微生物可以利用乙酸与丙酸合成丁酸，也有一部分的肠道微生物可以利用赖氨酸,利用蛋白质合成的途径来产生丁酸。所以实际上丁酸的产生的途径是相对比较多样的。
实际上很多慢性病人的肠道菌群并不能够产生足够多的短链脂肪酸,特别是丁酸的含量会比较低，那到底是因果关系,还是相关关系,这个是众说纷纭。
但是整体来讲,膳食纤维经过细菌的酵解所产生的短链脂肪酸,可以给肠道细胞提供能量，减轻肠道炎症，改变肠道完整性，改变免疫系统的趋化性以及吞噬作用等等。
那么不同的短链脂肪酸,乙酸、丙酸与丁酸,在不同的人体的分布是完全不一样的。丁酸主要作为肠道粘膜的能量来源,人体肠道粘膜70%的能量来源实际上是来源于丁酸，当然国外也有数据显示,在体外培养的肠道上皮细胞95%的能量是来源于丁酸，所以丁酸和肠道健康的关系更为密切。
乙酸实际上在全身的血液都有分布，它在血液中的浓度含量是最高的，它的代谢主要是在脑、肝脏、心脏等器官，所以它是一个全身性的作用。
丙酸因为可以参与糖异生作用,所以它主要是富集于肝脏,可以促进肝脏的糖异生作用。
第二点,就是不同的短链脂肪酸的作用是存在差异的。丁酸对于组蛋白去乙酰酶的抑制作用,这个在国外的报道也比较多，我后面的会用2018-2019年国外发表的文章来说明一下这个问题。
在短链脂肪酸中,丁酸可以导致更多的粘蛋白合成和紧密蛋白的连接的作用。
接下来我把近期关于丁酸的一些研究情况给大家做一个汇报。
丁酸这个词实际上来源于希腊语,是黄油的意思,主要是在近端的结肠微生物群产生的。
这在世界胃肠病杂志2011年发表的一篇文章，描述的是丁酸在肠道及肠道外的作用。
丁酸的对于肠道的作用有肠道屏障的作用,免疫氧化的作用,免疫方面的作用,以及丁酸也参与细胞的增殖与分化,还有和离子相关免疫以及自主神经等相关性的这种作用。
丁酸的肠外作用,包括像胰岛素抵抗,胆固醇的合成,能量的代谢,氨的代谢等等,都和丁酸有直接的关系。
这是2017年普渡大学团队在nutrients发表的一篇文章，描述的是在结肠及外周组织中的短链脂肪酸（主要指的是丁酸）,在结肠癌、肥胖以及胰岛素抵抗方面的作用。
看右图，例如说跟结肠癌的关系,丁酸是结肠的主要能量物质,可以减少炎性因子的表达,以及维持紧密连接的状态。在比如跟脂肪组织的关系，丁酸可以降低脂肪的沉积,所以说丁酸或者丁酸产生菌抗肥胖。
我记得早上有一位教授也提到肥胖，讲的是高脂饮食和丁酸代谢以及丁酸产生菌的相关性问题。丁酸或者丁酸产生菌是否在抗肥胖和糖尿病方面有作用,和它对于脂肪组织的代谢的作用,包括对骨骼肌的提高及氧化作用,都是相关的。
这是今年2019年刚发表的一篇文章,是发表在Front-Microbio杂志上面,叫做超越肠道本能：短链脂肪酸调节α-疱疹病毒的发病机制。研究结果表明了SB组（就是丁酸钠组,是用丁酸来进行干预）通过降低关键内皮细胞黏附分子的表达来减少受感染的单核细胞对血管内皮细胞的黏附，进而减少病毒对EC的转移和感染。
这个研究是通过马感染的EHV1病毒的临床表现来研究的，研究的结果可能推断出通过正确的管理和营养,可以减少临床的类似于这种α-疱疹病毒的这样一个发病机制。
这也是在2019年immunity杂志上发表的一篇文章，然后紧跟着nature子刊immunology上也进行了报道。
“短链脂肪酸丁酸在巨噬细胞中刻下抗菌程序”就是这篇文章的标题，在nature子刊上面跟进的是“丁酸能够促进巨噬细胞的杀菌功能”。
这是上面文章里面具体的实验的过程，它是通过乙酸钠、丙酸钠以及丁酸钠三组的对照研究,相比较来讲,丁酸的抗菌效果最强。
丁酸可以促进体内的肠道巨噬细胞的抗菌活性,并且限制细菌在体内的易位,就是其实所谓细菌的移位作用。
还是这篇文章的一些结论。
这是另外一篇文章,是今年cell reports杂志上面发表的,丁酸盐通过HIF-1(低氧诱导因子)依赖机制保护小鼠免受艰难梭菌引起的结肠炎这样一篇文章。
研究是通过抗生素诱导的一个动物模型,导致艰难梭菌感染,结论是丁酸能够减轻肠道炎症,通过刺激肠道的上皮细胞紧密连接蛋白的表达,可以稳定HIP-1。
因为低氧诱导因子是在不同的体内的低氧状况下的一个关键性的诱导因子。可能在癌症方面这个研究的比较多,它的稳定对于艰难梭菌诱导的结肠炎具有保护作用。这是这篇文章所得出的这样一个推论。
这是JPS杂志上2017年的一篇文章：丁酸盐经由组蛋白去乙酰化失活AKT/ERK信号通路抑制大肠癌细胞的运动。
实验的方法是通过测试四株结肠癌细胞株HCT116、HT29、HCT8还有LOVO的作用。
通过这个研究的数据结果,发现丁酸不仅可以阻止细胞的自主迁移,还能够阻止结肠癌细胞的整体的运动。
后面还有篇文章会发现,实际上丁酸的作用的是通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用来实现的。
这个研究的实验设计里面,是与SAHA这个这个药物来进行一个对照。SAHA这个产品是FDA2008年的时候批准的第一个HDAC抑制剂临床用药。这样的对照试验验证了丁酸这方面的抑制作用。
这篇文章的图表也显示,实际上它是通过组蛋白去乙酰化酶三来起到抑制信号通道的作用。
这是分子肿瘤2019年的一篇文章，描述的是丁酸通过抑制HBV复制,还有HBV诱导的肝癌细胞增殖这方面的一个研究。
这篇文章是nature microbiology杂志2018年的发表的，研究的是丁酸菌的表达对于小鼠的动脉粥样硬化的保护作用。
这篇文章描述的是丁酸钠对于高脂饮食小鼠的肠道菌群的影响,以及对于促进代谢这方面的作用。结论是丁酸有利于改善实验小鼠的肠道屏障,以及和肥胖相关的脂质积累。
丁酸与促进脂质代谢,促进瘦素蛋白的合成分泌以及脂质的沉淀等等的作用都是相关的。
这是后面一些具体的研究数据。
丁酸钠可以减轻高脂蛋白喂养引起的体重增加。
以及对应的高脂蛋白饮食导致的肝脏炎症。
这篇文章是2018年12月份发表的。标题是“由共生细菌产生的丁酸盐通过双重机制下调IDO-1在人肠上皮细胞中的表达。
IDO-1也是今年比较热门的一个免疫检查点。研究发现丁酸盐通过两种不同的机制来抑制IDO-1的表达，丁酸降低了信号通道,导致了对IDO-1的转录抑制,以及实际上还是归因于丁酸对组蛋白去乙酰化酶的抑制特性。
最后一个，题目是丁酸通过Treg细胞介导的WNT10B表达刺激骨形成。
今天早上有一位教授也讲到，肠道问题不止于人，别忘了我们周边还有上百亿两条腿还有四条腿的各种动物。实际上丁酸在动物方面的研究其实是更多的，包括在畜牧行业的应用。
2006年的时候,农业部已经把丁酸钠作为饲料添加剂在使用。2009年,农业部又把丁酸产生菌也作为饲料添加食用菌,进入了农业部的管理范围。
这篇文章讲的是在多宝鱼的高豆粕日粮中添加丁酸钠,对肠道炎症的状态、粘膜屏障和微生物群的影响。
实验的结论是，和鱼粉组相比,丁酸钠加豆粕效果相当。
大家知道中国的鱼粉50%以上是依赖于进口，如果是有这样的一种产品可以用于日常饲料添加的话，对我们农业的消费也是一个巨大的促进。
这也是2019年的一篇文章,丁酸能够增加口服免疫疗法对牛奶过敏小鼠的脱敏作用。
之前有研究已经证明了低聚果糖辅助用于口服免疫治疗牛奶过敏是得到一些研究共识的。
这组研究呢,是使用丁酸来代替低聚果糖,发现同样具有增强口服免疫对牛奶过敏小鼠的脱敏作用。
讲到目前丁酸在临床相关的疾病应用,实际上现在丁酸在炎症性肠病IBD、放射性直肠炎中的抗炎作用，已经成为比较有趣的研究课题。
而且使用的方式主要是以灌肠为主，大家知道丁酸活性物质很难到达结肠，因为在近端结肠之前就已经被胃以及肠道远端吸收掉了，所以很难到达靶向的位置。
这是比较早期的一篇文章，丁酸钠灌肠治疗前列腺癌急性放射性直肠炎及其对晚期直肠炎的影响。
综上所述,丁酸在临床的应用领域实际上比较多，大致可以分为这么几类,线粒体活性相关,G蛋白偶联受体相关,组蛋白乙酰化相关,以及微生物组的稳态相关。
人自身是合成不了丁酸的，当然如果把肠道微生物作为我们人体的一部分,也是可以合成的。所以丁酸主要是来源于肠道微生物以及少量的像牛奶里面是有大概7%左右是有丁酸含量的。
当然，通过肠道微生态制剂给予丁酸产生菌也是一种增加丁酸含量的方式。
那简单再聊一下丁酸梭菌的基本情况。
它是一种革兰氏阳性的严格的厌氧菌,是一种人体常见的共生菌。
丁酸梭菌最早的分离，在1880年实际上已经分离出来了。
日本是最早实现产业化的,在1953年的时候,日本就已经实现了产业化，先后被用作人用处方药、非处方药、兽药、饲料添加剂、食品添加剂。
2004年的时候,我们国产的丁酸菌上市,也就是我们重庆泰平药业的,商品名叫做米桑，产品身份是药品。目前国内的丁酸菌并没有用于食品行业。
后面是丁酸菌的一些其他的方面益生作用,这个简单看一下。
这也是今年的一篇文章，是描述丁酸菌的细胞工厂,将乳酸和乙酸转化为丁酸，就是我一开始讲丁酸的产生途径之一。
这是另外一篇,酪酸梭菌通过维持紧密连接蛋白表达和调节微生物区域,来保护肠道上皮屏障。
这是讲丁酸菌代谢丁酸盐对小鼠血管性痴呆的神经保护作用。
以上这些都是丁酸菌相关的一些研究。
这是我们正在做的一组研究，还没有发表。
酪酸梭菌对于慢性乙肝患者肠道菌群的研究,和对应的一些抗病毒的药物同时使用,研究酪酸梭菌对于肝病患者菌群的影响。
最后要讲一下丁酸如何产业化,开发新产品，药物也好,保健品也好,食品也好。我们有观察到东欧有国家把丁酸作为单独的药品上市的，我们在关注这样一个事情。
今天上午我记得热心肠研究院的李博士也讲到丁酸。
实际上有丁酸悖论这一说。就是丁酸在不同的浓度作用下,对于正常的肠道上皮细胞,它表现出一种能量供应。而在高浓度的时候,它对于肿瘤细胞又表现成为抑制。
也欢迎大家和我们共同开展一些课题研究,把这方面的研究能够做得更深入。
最后介绍一下重庆泰平,我们的使命是提供值得信任的健康产品。我们是国内首家获得了酪酸梭菌微生态制剂的生物制药公司,国家级高新技术企业。
我们拥有酪酸梭菌RH-2菌株以及多项的技术专利。
最后,希望我们有机会和大家合作开发，“肠享泰平”。谢谢！
