The Institute of Cardiovascular Sciences, Key Laboratory of Molecular Cardiovascular Sciences of Ministry of Education, Health Science Center, Peking University, Beijing, China; Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by excessive hepatic accumulation of triglycerides. Here we identified a novel metabolite generated from trimethyllysine by gut flora, was elevated in NAFLD and diabetic patients. This metabolite binds to and inhibits γ-butyrobetaine hydroxylase (BBOX), resulting in reduced carnitine synthesis. Mice treated with this metabolite displayed decreased whole-body carnitine and acyl-carnitine levels, reduced mitochondrial FFA oxidation, and cold tolerance. Carnitine deficiency in BBOX-knockout mice also showed decreased FFA oxidation, resulting in elevated FFA uptake and accumulation in liver, and exacerbated high fat diet (HFD)-induced fatty liver. These phenotypes of BBOX deficiency hence closely mirrored the effects of TMAVA treatment. Importantly, carnitine supplementation reversed the metabolite-induced NAFLD. These results thus demonstrate that the gut flora-derived the metabolite is a key determinant for the development of NAFLD through directly affecting carnitine synthesis and subsequent FFA oxidation.

肥胖相关的低水平、系统性的慢性炎症也被认为与衰老过程密切相关。降低慢性炎症的手段往往可以延长寿命、延缓衰老的过程。不造成营养不良的适度节食就是这样一种手段，但节食缓解慢性炎症的机制一直存在争议。越来越的研究表明肠道菌群的稳态与宿主健康甚至是衰老过程显著相关。在无脊椎动物模型比如黑腹果蝇和秀丽隐杆线虫的研究中，研究人员发现细菌的差异决定了宿主的寿命，而在特定的细菌背景下细菌产生的小分子与宿主的长寿有关。但是在哺乳动物极为复杂的肠道菌群中找到加速或者延缓宿主衰老的特定细菌并阐明作用机制，仍然是巨大的挑战。申请者与中科院营养所合作者通过对全生命周期节食实验中小鼠肠道菌群的分析发现，节食显著改变了小鼠全生命周期的肠道菌群结构。节食小鼠肠道中，与寿命正相关的细菌类群丰度显著增加，而负相关的类群减少。与寿命正相关的细菌中Lactobacillus在节食小鼠肠道中丰度占绝对优势。通过检测血液中表征肠道菌群产生抗原量的脂多糖结合蛋白，发现节食对肠道菌群的改变减少了宿主循环系统中抗原总量，与宿主肝脏转录组学结果中发现的细菌抗原相关的受体通路表达下降一致。不仅如此，我们对经过节食优化菌群的SPF级小鼠注射常用的抗肿瘤化疗药物环磷酰胺（CTX）, 发现节食小鼠的菌群结构在化疗药物的作用下更加稳定，而自由取食小鼠的菌群结构却随着化疗药物的影响发生了显著的变化。而且节食可以明显减轻化疗造成的细菌移位、肠屏障损伤和肠道干细胞损伤等副作用。通过分离培养得到的节食小鼠肠道中丰度占优势的Lactobacillus murinus菌株，该菌株能够延长线虫的寿命和增加产卵数、减少TNF-诱导的Caco-2细胞产生IL-8、降低老年小鼠菌群引起的肠屏障破坏和慢性炎症。在1907年，俄国的科学家、诺贝尔奖获得者梅契尼科夫就注意到了人体共生的肠道微生物，并且提出了“肠道细菌产生的一些有毒物质导致人体的衰老”的假说，他相信通过调控肠道菌群有可能延长寿命。但长期以来由于技术手段的局限性，上述假说无法得到科学证据的支持。而本研究说明节食可能是通过优化菌群结构、减少内毒素入血来发挥其降低炎症、延缓衰老作用的，其中节食小鼠肠道中的优势的Lactobacillus murinus在抗炎和延长宿主寿命中发挥了重要作用。

本研究提出了一种适用于Cross-sectional data，利用因果推理重构微生物互作网络及确定关键菌种的新策略。利用该策略第一次确定了导致NAFLD发生的关键菌种，为基于肠道菌群的NAFLD治疗提供了精准靶点。进一步，关键菌种能够有效地将病人分型，将有助于NAFLD的个性化干预。