今天的日报中，我们特别报道中国科学技术大学生命科学与医学部朱书教授与王育才教授团队，在Nature Biomedical Engineering发表的题为Glucosylated nanoparticles for the oral delivery of antibiotics to the proximal small intestine protect mice from gut dysbiosis的最新研究，建立了一种靶向小肠的新型口服抗生素递送载体，能有效增强抗生素的吸收，大幅减少对肠道菌群的破坏。我们特别带来对该研究共同通讯作者朱书教授的专访，以飨读者。
Nature Biomedical Engineering
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① 基于葡萄糖转运体SGLT1在小肠特异性高表达的特点，设计糖基化修饰的阳离子纳米载体（PGNPs），PGNPs能有效穿过黏液层并通过葡萄糖-SGLT1结合介导的转运作用，实现在小鼠近端小肠的高效吸收；② 用PGNPs递送多种口服抗生素，能明显提高其生物利用度、增加血液浓度，增强对肺部和全身病菌感染的疗效；③ PGNPs还大幅减少了抗生素在肠道和粪便中的残留，大大减轻了对小肠和大肠菌群的不良影响，降低抗生素相关菌群失调的疾病风险（如代谢综合征和条件致病菌感染）和抗生素耐药基因在菌群中的积累。
【推荐语】抗生素是人们应对细菌感染的有效武器，然而，频繁使用口服抗生素可引起肠道菌群失调，菌群多样性丧失，从而增加多种疾病风险以及耐药细菌的出现。如何能够避免抗生素对正常肠道菌群的“误伤”，是亟需解决的重大课题。Nature Biomedical Engineering最新发表了来自中国科学技术大学生命科学与医学部朱书教授与王育才教授团队的研究成果，设计合成了一种新型口服递送载体，并在小鼠中证实这种载体能促进抗生素在小肠中高效吸收，增强药物疗效，有效防止抗生素进入大肠，大大降低对肠道菌群的破坏作用以及由此造成的疾病风险和抗生素耐药基因的积累。该成果具有很强的转化前景，期待早日实现临床应用。
祝贺朱老师团队在Nature Biomedical Engineering发表重要成果！您们最开始是如何想到要研发这样一种药物递送载体的？
我们课题组的研究方向是肠道免疫和微生物，身边很多人都有过口服抗生素治疗细菌感染的同时因为破坏肠道菌群导致腹泻和便秘的例子，此外，抗生素导致的肠道菌群失调和相关疾病，以及抗生素抗性积累导致超级细菌也有持续报道。一次偶然机会和我们学校研究纳米材料的王育才教授聊到这个痛点问题，头脑风暴提出这么一个方案：能否利用纳米颗粒包裹抗生素，让其在肠道菌不丰富的前端小肠大量吸收，避免去到细菌丰富的小肠后端和结肠造成菌群失调及相关疾病的风险。
这个技术对肠道菌群的保护效果能达到什么程度？能用于保护幼年期处于发育阶段的“脆弱”的肠道菌群吗？
相比传统抗生素，纳米包裹抗生素对于肠道菌群的丰度、多样性、以及结构的影响要显著减小，且在停药后很快恢复抗生素处理前的水平。同时，在研究中，我们发现给3-4周的“未成年”小鼠口服纳米抗生素，之后成年时期采用高脂饮食饲喂小鼠诱导肥胖，结果发现相比于传统抗生素，纳米抗生素能够有效保护肠道菌群稳态，从而降低了小鼠成年后代谢性疾病的发生。
除了保护肠道菌群、减少抗生素耐药菌的产生，这种药物递送方法还有什么优势？
在研究中，我们发现这项技术能明显增加抗生素的药物吸收，提高其生物利用度。这个是比较出乎我们意料的。一开始我们觉得只要不破坏肠道菌群，生物利用度哪怕削弱一些也可以接受，但是最后发现纳米抗生素的生物利用度和抗菌疗效反而更好，比如清除肺部链球菌和血液李斯特菌感染更为有效。
我们做过一个测试，发现4小时口服后，传统抗生素粪便残留64%，我们的纳米抗生素方法残留仅有2%，也就是说这种递送技术使得药物基本都在小肠吸收了。这是因为纳米材料上的葡萄糖修饰能靶向小肠前端高表达的葡萄糖转运受体SGLT1，由配体-受体介导的内吞快速进入细胞，实现抗生素在肠道前端大量吸收，从而极大减少抗生素漏到大肠中。
新型纳米抗生素避免引起肠道菌群失调
（引自doi.org/10.1038/s41551-022-00903-4）
这个药物递送技术能否扩展应用到其他药物？目前在转化应用方面有哪些规划吗？
目前我们主要测试了不同种类的抗生素，超过一半可以使用这种技术。从我们的研究中，也提示该药物递送技术可能包裹更多的药物，比如难以溶解、易降解或其他破坏肠道菌群的药物，这些都值得进一步深入探究，实现这项技术的应用价值。
我们希望这项技术最终能替代传统抗生素，稳定性、包载量、成本都是我们未来进一步优化的重点。
最后，可否介绍一下团队成员和大家的分工？
我和王育才教授形成了最初的想法并一起指导了这个工作。我们团队的张国荣同学主要负责评价纳米包裹抗生素相比于传统抗生素对于菌群的影响，对于菌群紊乱导致的慢病和抗性积累的评估，以及对于有效性和安全性的评估；陶万银副研究员和杨逸飞同学在菌群测序和生信分析方面提供支持；王育才教授团队的汪沁和蒋为同学负责了纳米材料的设计，制作和优化，也参与了材料的功能评估。Eran Elinav教授参与了讨论并提出了建议。
