世界心脏联盟的统计发现，每年因心血管病致死的病例高达2000万，这绝对是所有因病致死的病因中致死病例数最多的一个。在我们国家，心血管病同样是因病致死的头号杀手。

我们知道影响心血管病的因素有很多，比如不健康的生活习惯、先天性遗传背景等等，我们比较感兴趣的肠道微生物、肠道菌群，也有可能对心血管健康至关重要。

最早在荷兰的时候，我们构建了一个多组学队列的人群，通过系统收集1500多名受试者的肠道微生物样本、血液样本、心血管表型以及各种饮食、生活习惯数据。我们发现在这样的一个群体，他们的肠道微生物组成差异是非常大的。

我们进一步发现，不同个体的肠道微生物组成的差异，能够与许许多多心血管表型关联起来，比如心脏病、高血压等等。我们在做关联的时候，主要还是聚焦每个肠菌与心血管表型的关系。

我们知道肠道微生态是一个非常复杂的生态系统，不同的菌群可能就像我们社会里不同的人一样，可能也有着千丝万缕的互作关系。因此肠道寄居的数以亿计的微生物，它们不是孤独存在的，还可能通过相互作用影响我们的健康。

进一步对比健康人群、肥胖人群、青年人群以及炎症性肠病人群的肠道微生态，我们发现肠道菌群的这种相互作用是与疾病密切相关的：在健康的状态下，相互之间是相辅相成的；而在比如肥胖或者炎症性肠病等疾病状态下，它们之间的平衡似乎不再像健康状态下那样密不可分。

除了肠道菌群的组成及互作外，要想搞清楚肠道菌群是否真的能够影响我们的心血管健康，还要回答的一个非常重要的问题——肠道菌群在个体的动态变化是否真的能够与我们心血管表型的变化联系起来。

我们知道肠道菌群在人的一生中是动态变化的，同时伴随着血压的动态变化，以及一些疾病的发生、发展跟痊愈。我们干了一件事情，我们收集了一批受试者4年前跟4年后的肠道微生物样本，系统地去比较肠道微生物组成、功能、遗传、结构等等各个层面的信息。

举个例子，把这些肠菌4年前跟4年后的差异变化，跟这些受试者表型的变化做关联分析，我们发现了大量的显著相关性，主要富集在BMI（体重指数）、收缩压、舒张压等等。

比如图B所展示的，我们发现在300多个受试者当中，4年前跟4年后相比有1个肠菌的丰度升高了，我们对应发现他们血压也升高了，两者之间存在非常显著的正相关。

除了肠道微生物当中这些变化的部分，我们还发现有一些肠道菌群，在同一个个体中4年前跟4年后基本上没有变化。

很有意思的现象是什么呢？图中红框指出来的一个肠菌在同一个个体4年前跟4年后差异不大，但是不同的个体在肠菌的遗传背景组成上千差万别。这就提示我们有一些肠菌，它在非常稳定的同时具有个体特异性。

基于这样的发现，我们就在想能不能把这些稳定且具个体特异性的肠菌给找出来，充当个体识别的指纹。

我们把这些肠菌的特征找出来后编写了一个算法，我们发现基于肠道菌群的遗传背景组成，真的能够准确区分每个人，或者这个群体里特定人的特定的肠道微生物。我们基于肠道微生物，构建了每个人的指纹图谱。

我们知道在刑侦犯罪当中，DNA比较是寻找潜在罪犯的一个方法。如果我们碰巧获取了一些犯罪分子的粪便样本，但是没有他们的血液样本，这个时候肠道微生物是不是能充当刑侦追踪的一个应急指纹，从而协助破案。

既然我们发现了有一些肠道微生物在很长一段时间内具有个体特异性，非常稳定且不能够改变，如果这些肠道微生物跟疾病是有关系的，是疾病的诱因，那似乎意味着我们在成年期很难去改变它。因为我们观察到在成年的个体，4年间它都是一成不变的。

我们知道这些人在4年间可能生过病，可能吃过抗生素，可能改变过饮食、生活习惯等等，但这些改变都没有将这些稳定的肠菌给撼动。如果这些肠菌是心血管病等的致病因素，我们很难在成年期重塑它们。

带着这样的疑问，我们在想如果在新生儿的时候对肠菌进行靶向的定植干预，是不是能在生命早期，把这些与疾病相关的肠菌定植成好的而不是坏的。

因为伦理的限制，我们无法在人群做这样的研究。因此我们利用大动物模型，在新生动物出生之后进行肠道菌群的移植干预，基于肠道菌群的遗传组成背景，我们发现了很多Prevotella（普雷沃菌属）、Bacteroides（拟杆菌属）的肠菌，它们的遗传组成真的能够通过我们的方式被重塑。

进一步我们还发现，这些肠菌所编码的一些功能在干预组跟非干预组，也被显著地被改变了。我们测定的表型，包括这些新生动物的个体表型，包括代谢分析也发现，这种肠菌的定向干预改变是可以调节宿主代谢的。

肠道菌群在这个过程当中到底扮演着一个怎样的角色呢？

我们知道，肠道菌群有一个非常重要的功能就是代谢我们所吃下去的食物。食物里面存在着多种多样的营养物质，比如碳水化合物、维生素等等，这些物质能够在我们消化道被肠道菌群进一步去代谢、修饰，从而产生一些新的分子。比如说TMAO（氧化三甲胺），大家非常熟悉的心血管病风险因子，它的产生就离不开肠道微生物的作用。

除此以外还有短链脂肪酸，比如说丁酸、维生素、胆汁酸等等。我们把肠道菌群能够产生的一些对我们疾病具有重要功能的代谢分子做了一个系统性综述，并且我们进一步地去看，这些由肠道菌群产生的分子是如何进一步去跟疾病的分子信号通路产生作用，最后来影响疾病的发生、发展。

既然我们提到了肠道菌群具有非常复杂的代谢功能，它们可以通过代谢我们的食物来产生这些功能分子，我们就在想，心血管病作为一个代谢病，如果说我们发现一些患者患病是因为某一种代谢物的失衡所引起的，那我们势必要找到决定性的代谢物的根源。

我们知道除了肠道微生物以外，对机体代谢有影响的还有遗传、饮食等等。最近我们干了一件事情，基于人群队列的多组学数据，我们系统地去评估饮食、遗传、肠道微生物对机体整体代谢的贡献以及对每个代谢物的贡献。

我们发现相较于遗传因素，我们的饮食、生活习惯以及肠道菌群对代谢物的贡献要更大。上图下方的柱状图中，每个柱子代表着一个代谢物，柱子的不同颜色的高低代表着肠道微生物、饮食、生活习惯以及遗传对每个代谢物的相对贡献程度。

我们发现，绝大多数的代谢物其实更多地由饮食、生活习惯所决定，紧接着的是肠道微生物和先天遗传。这就提示我们，要关注心血管代谢健康，可能要更多地关注饮食的健康、肠道微生态的健康，而不用太去计较我们与生俱来的遗传性决定因素。

2019年，美国的一个团队通过系统地体外培养实验，将市面上能够买到的口服药的化学分子全部找出来，一共200多个，进一步把实验室培养的肠道菌群都拿出来，做一对一的随机代谢降解实验。

这个图就展示了不同的药物分子与不同的菌搭配起来之后，这个菌能够在多大程度上把药物分子代谢掉。颜色越深代表代谢越少，颜色越浅代表代谢越多，白色就代表着这样的肠道菌群能够几乎100%把一些药物分子代谢降解掉。

他们惊奇地发现，市面上几乎所有的药物分子都能够被至少一种肠道微生物给代谢降解。这就意味着在口服药治疗心血管病的时候，不但要关注这个药物在遗传易感性上有没有效果，我们还要关注肠道微生物是否了一个很重要的作用，来影响口服药的效果。

带着这样的一个疑问，我们最近把重点放在了高血压。在团队的领导者孔祥清教授的带领下，我们构建了一个前瞻性原发高血压队列。

在临床上经常观察到一个现象，高血压患者跑到医院跟临床医生进行沟通之后，我们认为有必要让他服用降压药控制血压。目前有4种主流的降压药，包括ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）、CCB（钙拮抗剂）、利尿剂以及β受体阻断剂。

在临床上我们发现，如果随机给这些患者开一个药，总会有一半或者更多的患者或者说相对较少的患者，他们的血压被控制住了，然而还有一部分人吃特定的药物，却没有很好地把血压给降下来。

我们就在想，前面的研究已经证实肠道微生物可以代谢一些关键药物分子，是不是以后可以通过肠道菌群的检测去告诉这个患者：你可能要吃这个药而不是那个药，因为你含有某种特定的肠道菌群，它可以把某一种药物分子给降解掉，所以你不能选那种药物而需换药。

我们带着这样的疑问，构建了一个原发高血压队列，系统地收集了1000多名原发高血压患者的饮食、生活习惯、疾病等等资料，同时收集了粪便样本、血液样本等等用于多组学检测。

另外，我们设计了两种主流降压药——ARB跟CCB的随机干预试验。在满足临床指南用药的前提下，对这些患者进行两种降压药的随机使用：当一个患者服用第一种药物1个月之后，如果血压有效得到改善，我们认为这种药物对他是有效的；如果一个患者使用第一种药物之后没有效果，我们会让他进行一定时间的洗脱之后，继续服用另外一种药物，再去看药物是否有效果。

以此类推，我们构建了这样一个主流降压药的随机干预方案。

我们想以后是不是能够找到一些肠道微生物标志物，去精准地预测或者给患者指示，你应该吃这种降压药而不是另外一种降压药。因为你吃第一种降压药时，你的肠道菌群不会降解它；如果你吃第二种降压药，它有可能被降解掉，从而导致没有效果。

一些初步研究结果已经出来了，我们发现在临床上大概有30%的随机ARB跟CCB的降压药干预处方是没有效果的。也就是说，对新发高血压的患者，随机使用ARB跟CCB的处方，大概70%的人有用，30%的人是没有用的。

一个很有意思的现象是什么呢？如果让之前吃A药没有效果的人，1个月之后换成B药再吃1个月，我们发现通过对调用药，30%无效者中有80%的人可被逆转。

这也就意味着，如果在降压药初次使用当中，我们的临床医生有一个非常好的标志物去告诉患者，能够指示他服用哪种类型的降压药更有效果，势必会极大提升高血压的管控效率跟药效。

关于这部分干预的人群，有一些初步的结果发现，通过机器学习的方法真的能够基于肠道菌群开发一些降压药类型精准选择的预判方法。从图上的预判模型可以看到，曲线下面积大概能在80%，甚至达到90%。

我们现在也在开展多中心独立验证，希望我们的研究以后能够造福高血压患者，让他们在患上高血压之后第一步就能选好药，快速地把血压控制住。

最后我对今天的《肠·道》演讲做一个总结，过去这么多年的研究发现，肠道微生物的差异以及肠道微生物的变化，真的可以跟心血管病的表型关联起来。

进一步我们发现，相较于先天已经决定了的遗传因素，后天的饮食、生活习惯以及肠道微生物组成，可能对我们心血管的代谢健康更为重要。

我们同时发现了一些在成年期非常稳定并且具有个体特异性的肠道菌群，我们是否能够通过在幼龄时期对于这些菌群进行干预，从而改善我们宿主的代谢表型。

我们的研究还发现，肠道微生物可能对指导高血压的精准选药具有重要的临床应用价值。