过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。
此次榜单评选涵盖了3240篇发表在363个不同期刊上的研究文献，累计影响因子达到75058.51，平均影响因子为23.17。其中，发表在Cell、Nature、Science上的文章有153篇，发表在NEJM、Lancet、JAMA上的文章有46篇。
本榜单仅代表热心肠生物技术研究院基于自身数据所做的评选，可能存在主观因素干扰等不足，仅供参考。
本篇发布“年度100篇肠道研究论文”。
Lancet[IF:168.9]
① 纳入691例难治性转移性结直肠癌患者（中位年龄64岁），既往接受过标准全身治疗（73%接受了超过3线治疗），2:1随机分配至呋喹替尼治疗组（5mg，每日一次，每1-21天，28天周期）或安慰剂组；② 治疗暴露中位持续时间3.1个月，与安慰剂相比，呋喹替尼显著延长患者的中位总生存期（7.4个月 vs. 4.8个月）和中位无进展生存期（3.7个月 vs. 1.8个月）；③ 呋喹替尼和安慰剂组的3级及以上严重不良事件发生率分别为63%和50%。
Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study
2023-06-15 , doi: 10.1016/S0140-6736(23)00772-9
Lancet[IF:168.9]
① 纳入463名参与者（68%女性）随机分配接受低剂量阿米替林（232人）或安慰剂（231人）治疗；② 阿米替林在3个月和6个月时的主要结果优于安慰剂，组间IBS-SSS评分差异显著；③ 主观全面评定发现服用阿米替林患者总体改善症状的可能性几乎是安慰剂组的两倍；④ 参与者的焦虑或抑郁评分无显著差异，说明药物可能通过肠道而不是抗抑郁发挥作用；⑤ 阿米替林的不良反应主要与其已知的抗胆碱能作用有关，除便秘和腹泻外（＜10%），严重的不良反应很少。
Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment in primary care (ATLANTIS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial
2023-10-16 , doi: 10.1016/S0140-6736(23)01523-4
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 246名接受过不超过2线化疗的转移性结直肠癌患者随机均分为两组，分别接受FTD-TPI+贝伐珠单抗治疗（联合治疗组）或FTD-TPI治疗（FTD-TPI组）；② 联合治疗组的中位总生存期为10.8个月，显著高于FTD-TPI组的7.5个月；③ 联合治疗组的中位无进展生存期为5.6个月，显著高于FTD-TPI组的2.4个月；④ 最常见不良事件为中性粒细胞减少、恶心、贫血，未发生治疗相关死亡；⑤ 联合治疗组的ECOG评分恶化的中位时长为9.3个月，显著高于FTD-TPI组的6.3个月。
Trifluridine–Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer
2023-05-04 , doi: 10.1056/NEJMoa2214963
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 两项诱导试验分别纳入526例、495例中重度克罗恩病（CD）患者，2:1随机分组至每日45mg乌帕替尼治疗组或安慰剂；② 维持试验纳入上述诱导治疗有临床反应的患者，1:1:1随机分组至每日15mg、30mg乌帕替尼或安慰剂；③ 12周（诱导试验）时和52周（维持试验）时，乌帕替尼组患者的临床和内镜下缓解比例显著高于安慰剂组；④ 45mg和30mg乌帕替尼组的带状疱疹感染发生率较安慰剂组更高，30mg乌帕替尼组的肝病和中性粒细胞减少发生率较其他组更高。
Upadacitinib Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease
2023-05-25 , doi: 10.1056/NEJMoa2212728
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 在中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者中开展mirikizumab的诱导和维持两项试验；② 诱导试验第12周，治疗组24.2%患者达到临床缓解，高于安慰剂组13.3%，维持试验第40周，治疗组49.9%达到临床缓解，显著高于安慰剂组25.1%；③ 两项试验均符合临床缓解、内镜下缓解和急便症状改善的标准；④ 治疗组发生鼻咽炎和关节痛的不良事件比安慰剂组更频繁，且在1217例治疗组中，发生机会性感染15例，癌症8例，安慰剂组1例患带状疱疹感染，无人患癌。
Mirikizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
2023-06-29 , doi: 10.1056/NEJMoa2207940
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 开展一项为期3年的双中心随机对照研究，志愿者被随机分轻度热量限制的MIND饮食组和日常饮食组，最终共301例和303例认知损伤受试者入组；② 基线时两组平均MIND饮食评分为7.7和7.8，6个月后提高到11和8.5分，两组体重下降分别为5.0和4.8kg；③ 从基线到干预3年后，MIND饮食组整体认知评分平均增加0.205标准单位，对照组增加0.170标准单位，组间不显著；④ 两组间在蛋白质高信号、总灰质、海马体积和不良事件发生率等方面无显著差异。
Trial of the MIND Diet for Prevention of Cognitive Decline in Older Persons
2023-07-18 , doi: 10.1056/NEJMoa2302368
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 开展一项多中心、开放标签、随机的3期临床试验，将未接受KRAS G12C抑制剂治疗的转移性CRC患者分3组；② 中位随访7.8个月后，接受960和240mg的索托拉西布+帕尼单抗组及标准治疗组的中位无进展生存期为5.6、3.9和2.2个月，客观缓解率为26.4、5.7和0%；③ 相比标准治疗组，接受960和240mg的索托拉西布+帕尼单抗组的疾病进展或死亡风险比为0.49和0.58，不良事件发生率为35.8和30.2%；④ 皮肤相关毒性作用和低镁血症是联合治疗最常见的不良事件。
Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C
2023-10-22 , doi: 10.1056/NEJMoa2308795
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 开展一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，共150名小肠血管发育不良（SIA）反复出血患者被分配接受沙利度胺或安慰剂治疗4个月，评估沙利度胺对SIA反复出血的疗效和安全性；② 其中，51人和49人被随机分配到100 mg和50 mg沙利度胺组，50人被分配到安慰剂组；③ 100 mg和50 mg沙利度胺组及安慰剂组有效缓解率为68.6%、51.0%和16.0%；④ 沙利度胺组不良事件发生率高于安慰剂组，如便秘、嗜睡、肢体麻木、外周水肿、头晕和肝酶水平升高。
Thalidomide for Recurrent Bleeding Due to Small-Intestinal Angiodysplasia
2023-11-02 , doi: 10.1056/NEJMoa2303706
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 这项前瞻性研究评估了新一代多靶点粪便DNA检测（包括DNA分子标志物和血红蛋白水平）用于结直肠癌筛查，发现其对结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性高于现有的粪便免疫化学试验（FIT），但特异性较低；② 纳入20276名参与者，其中98人患有结直肠癌，2144人患有晚期癌前病变，6973人患有非晚期腺瘤，10961人患有非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查结果；③ 新的检测技术对结直肠癌的敏感性为93.9%，晚期肿瘤的特异性为90.6%，对晚期癌前病变的敏感性为43.4%，非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性为92.7%；④ 使用FIT，结直肠癌的敏感性为67.3%，晚期癌前病变的敏感性为23.3%，特异性分别为94.8%和95.7%；⑤ 与FIT相比，新的检测技术在结直肠癌和晚期癌前病变的敏感性更高，但对晚期肿瘤的特异性较低；⑥ 没有发生不良事件，表明该检测技术的安全性。
Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening
03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2310336
New England Journal of Medicine[IF:158.5]
① 这项研究展示了一种基于血液的无细胞DNA（cfDNA）检测对结直肠癌筛查的有效性，为结直肠癌早期筛查提供了一种有效手段；② 在通过结肠镜检测出结直肠癌的参与者中，83.1%的人cfDNA检测呈阳性，16.9%呈阴性，这表明cfDNA检测对结直肠癌的检测敏感性为83.1%，而对于I、II或III期结直肠癌的敏感性为87.5%，对于晚期癌前病变的敏感性为13.2%；③ 在结肠镜检查中未发现任何晚期结直肠肿瘤（结直肠癌或晚期癌前病变）的参与者中，89.6%的人cfDNA血液检测呈阴性，而10.4%呈阳性，这表明对于任何晚期肿瘤的特异性为89.6%；④ 对于阴性结肠镜检查（无结直肠癌、晚期癌前病变或非晚期癌前病变）的特异性为89.9%。
A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening
03-14 , doi: 10.1056/NEJMoa2304714
JAMA[IF:120.7]
① 纳入超9.8万名绝经妇女（年龄50-79岁），通过问卷收集其含糖饮料摄入量，评估含糖饮料摄入与肝癌发生率和慢性肝病死亡率间的关系；② 在平均21年的随访期间，共出现207例新发肝癌病例和148例慢性肝病死亡病例；③ 与从不喝或每月喝少于3份含糖饮料的人相比（每份约355mL），每天喝1份或更多含糖饮料的女性，患肝癌的风险高85%，而患慢性肝病的死亡风险高68%；④ 人工甜味剂饮料摄入量与肝癌发病率和慢性肝病死亡率间没有显著的相关性。
Sugar-Sweetened and Artificially Sweetened Beverages and Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality
2023-08-08 , doi: 10.1001/jama.2023.12618
JAMA[IF:120.7]
① 纳入8920例参与者（平均55岁，60%为女性），结肠镜检查确认36例CRC和606例晚期腺瘤；② 粪便多靶点RNA（mt-sRNA）检测成功识别其中的34例CRC和278例晚期腺瘤，灵敏度分别为94%和46%；③ mt-sRNA检测对I/II期和III/IV期CRC的敏感性无显著差别，对直径较大或数量超过10个或远端或高级别不典型增生的腺瘤相对更敏感；④ 与粪便免疫化学相比，mt-sRNA检测对CRC（94% vs. 78%）和晚期腺瘤（46% vs. 29%）的灵敏度明显提高。
Multitarget Stool RNA Test for Colorectal Cancer Screening
2023-10-23 , doi: 10.1001/jama.2023.22231
JAMA[IF:120.7]
① 纳入213名中老年人随机分高钠或低钠饮食组持续一周，随后参与者用相反饮食继续干预一周，监测其血压并收集24小时尿液评估饮食依从性；② 正常、高钠和低钠饮食中位收缩压测量值分别为125、126和119mmHg；③ 相比高钠组，低钠饮食参与者收缩压显著降低7～8mmHg，相比常规饮食，收缩压显著降低6mmHg，且收缩压的降低与常见降压药的效果相当；④ 相比与正常饮食，高钠饮食参与者收缩压并没显著升高，而从低钠恢复到高钠饮食则会导致血压升高。
Effect of Dietary Sodium on Blood Pressure A Crossover Trial
2023-11-11 , doi: 10.1001/jama.2023.23651
British Medical Journal[IF:105.7]
① 纳入21315名60-84岁受试者开展随机双盲对照试验，干预组（n=10662）每月补充6万IU维生素D，对照组补充安慰剂，干预5年；② 21302人纳入分析，安慰剂组和干预组分别有6.6%和6.0%发生一次主要心血管事件，干预组的发生率低于安慰剂组（HR 0.91 [0.81-1.01]），尤其是基线时服用心血管药物的人（HR 0.84 [0.74-0.97]）；③ 5年时避免1例主要心血管事件的需治疗人数为172；④ 干预组的心肌梗死和冠状动脉重建术发生率较低，但中风发生率无差异。
Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial
2023-06-28 , doi: 10.1136/bmj-2023-075230
British Medical Journal[IF:105.7]
① 在中国北部、中部和南部的六个省进行聚类随机对照试验，干预组和对照组分别有706和713人完成试验；② 干预组接受12个月的干预，包括减盐环境建设、六次减盐教育及监测盐摄入量；③ 12个月随访中，干预组的尿钠排泄量（mg/24h）从4368.7降至3977.0，对照组从4418.7降至4330.9；④ 与对照组相比，干预组尿钠排泄量每24小时减少336.8mg，收缩压和舒张压分别降低2.0和1.1mmHg，干预组的知识、态度和行为均有显著改善。
Effect of home cook interventions for salt reduction in China: cluster randomised controlled trial
2023-08-24 , doi: 10.1136/bmj-2022-074258
British Medical Journal[IF:105.7]
① 纳入95442名无心血管病（CVD）成人，平均年龄43.1，中位随访7.4年，期间记录1995例CVD、1044例冠心病和974例脑血管病事件；② 两类乳化剂（纤维素（E460-E468）、脂肪酸单甘脂和甘油二酯（E471和E472））的总摄入量均与CVD风险呈正相关；③ 其中，纤维素（E460）和羧甲基纤维素（E466）均与CVD和冠心病相关，乳酸酯（E472b）与CVD和脑血管病相关，柠檬酸酯（E472c）与CVD和冠心病相关；④ 此外，磷酸三钠（E339）与冠心病风险相关。
Food additive emulsifiers and risk of cardiovascular disease in the NutriNet-Santé cohort: prospective cohort study
2023-09-06 , doi: 10.1136/bmj-2023-076058
British Medical Journal[IF:105.7]
① 纳入3个大型前瞻性队列超13万人，基线时无重大慢病，平均年龄50.2岁，在24-28年随访期间每4年平均增重1.5kg，体重增长与饮食升糖指数和糖负荷正相关；② 淀粉和添加糖的日摄入量增加100g，4年体重多增加1.5kg和0.9kg，而纤维的日摄入量增加10g与体重少增加0.8kg相关；③ 来自全谷物、水果和非淀粉性蔬菜的碳水与增重呈负相关，而来自精制谷物和淀粉类蔬菜的碳水与增重正相关；④ 这些关联在超重/肥胖者中更强。
Association between changes in carbohydrate intake and long term weight changes: prospective cohort study
2023-09-27 , doi: 10.1136/bmj-2022-073939
Nature[IF:64.8]
① 小鼠中，与无菌和抗生素处理相比，肠道菌群可增强抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗；② 菌群通过降低树突细胞的PD-L2和CD8+ T细胞的RGMb（PD-L2的一个结合受体）的表达，来促进抗肿瘤免疫，共生肠菌Coprobacillus cateniformis可下调PD-L2也有相似效应；③ 在抵抗抗PD-1/PD-L1治疗的小鼠模型中（无菌/抗生素处理/定植不应答抗PD-1治疗的患者菌群），阻断PD-L2-RGMb通路（如抗PD-L2或抗RGMb抗体）与抗PD-1/PD-L1的联合治疗，可有效抑制肿瘤生长。
Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance
2023-05-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06026-3
Nature[IF:64.8]
① 通过冷冻电镜对肠拟杆菌噬菌体ΦcrAss001进行结构重建，并阐述1440个蛋白的功能；② 病毒粒子由二十面体衣壳和短且不可收缩的尾组成，衣壳内部双链DNA以左旋超螺旋方式存在，并导致六边形紧密堆积；③ 枪口蛋白在尾部末端形成六聚体，表现为未知的“粗褶皱”形式，可能是控制货物排出的守门人；④ 病毒粒子衣壳及异常尾部内存在广泛的货物蛋白存储空间，其中一种货物蛋白在两处同时存在；⑤ 货物蛋白在经过尾部挤出时部分展开以顺利喷射。
Structural atlas of a human gut crassvirus
2023-05-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06019-2
Nature[IF:64.8]
① 开发了一种可吞咽设备，能在正常消化过程中从人的特定肠道区域采样；② 收集15个健康人不同肠段240个肠道样本，多组学分析表明，肠道中的细菌、噬菌体、宿主蛋白和代谢物与粪便的有显著差异；③ 相较于粪便，肠道样本中的菌群多样性较低，特定微生物被差异性富集（优势菌），且原噬菌体诱导更为普遍；④ 宿主蛋白组和胆汁酸谱沿肠道变化，且与粪便很不同；⑤ 分析胆汁酸浓度梯度与肠菌丰度间的关联，表明特定肠菌通过去结合作用改变胆汁酸池；⑥ 肠菌介导生成的结合型胆汁酸的浓度变化模式呈现氨基酸特异性。
Profiling the human intestinal environment under physiological conditions
2023-05-10 , doi: 10.1038/s41586-023-05989-7
Nature[IF:64.8]
① 对899个单细胞克隆进行单细胞全基因组序列分析，确定1708长散在重复序列介导的逆转座事件（soL1Rs）；② soL1Rs与年龄正相关，在胚胎发育期有较高逆转座事件发生，指纹图谱发现34个逆转座原件L1；③ L1启动子去甲基化影响转录，其表观遗传变化主要发生在胚胎发育时期；④ 再甲基化不足的范围定位于rc-L1启动子，大多数L1转录本对正常细胞中的soL1R无效；⑤ soL1R可广泛插入基因组区域，具有靶位点的断点序列，可增加结直肠肿瘤发生。
Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium
2023-05-10 , doi: 10.1038/s41586-023-06046-z
Nature[IF:64.8]
① 人胶质母细胞瘤组织和细胞系的HLA II类分子提呈的抗原中包括来自细菌的肽，这些细菌肽可被患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）识别（反应较弱），并能诱导分泌促炎细胞因子；② 采用无偏倚的抗原发现方法表明，源自TIL的靶向胶质母细胞瘤新抗原的一个CD4+ T细胞克隆（TCC88）不仅能识别肿瘤衍生肽，对广泛的病原体和肠道菌群衍生的肽也有强烈反应；③ 这些微生物肽能在TIL甚至外周血记忆T细胞中引起针对肿瘤靶点的交叉反应性T细胞应答。
Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma
2023-05-17 , doi: 10.1038/s41586-023-06081-w
Nature[IF:64.8]
① 拟杆菌跨细菌外膜的聚糖摄取由SusCD蛋白复合物介导，该复合物包括膜底物桶和脂蛋白盖，在闭合和释放过程中促进底物结合和运输；② 表面暴露的糖结合蛋白和糖苷水解酶在捕获、处理和运输大的糖链中发挥关键作用；③ 添加底物时，果聚糖utilisome发生构象变化，揭示GHlev和SGBPlev底物结合状态，证明踏板仓运输机制在PUL所有OM定位成分存在时运作；④ 拟杆菌额外外膜成分聚集在核心SusCD转运器上形成稳定的糖类利用机器，被命名为utilisome。
Outer membrane utilisomes mediate glycan uptake in gut Bacteroidetes
2023-06-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06146-w
Nature[IF:64.8]
① 肠道外肌层的常驻巨噬细胞（MMϕ）通过修剪突触和吞噬肠道神经元来完善生命早期的肠神经系统（ENS），断奶前耗竭MMϕ会破坏这一过程，导致肠道转运异常；② 断奶后，MMϕ获得神经支持性表型，伴随其转录组的变化和成熟；③ MMϕ有4个亚群，其相对丰度和分布随年龄变化，其中NA-MMϕ亚群呈现小胶质细胞样转录组特征；④ ENS通过产生TGF-β引导NA-MMϕ表型，NA-MMϕ亚群具有神经保护作用，其缺乏可引起肠道神经元丢失和肠道转运改变。
Dedicated macrophages organize and maintain the enteric nervous system
2023-06-14 , doi: 10.1038/s41586-023-06200-7
Nature[IF:64.8]
① 结直肠癌（CRC）动物模型及患有KRAS致癌突变（KRAS*）CRC的雄/男性具有更高转移率和更差结果；② KRAS*介导转录因子STAT4激活并上调Y染色体基因组蛋白去甲基化酶KDM5D的表达；③ KDM5D通过表观遗传抑制上皮细胞紧密连接调节因子AMOT，破坏紧密连接的完整性，降低细胞侵袭性；④ 同时，KDM5D通过抑制主要组织相容性复合物I抗原呈递，促进癌细胞在转移过程中逃避CD8+ T细胞的免疫监控。
Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer
2023-06-21 , doi: 10.1038/s41586-023-06254-7
Nature[IF:64.8]
① 饮食和菌群影响小鼠肠道的亚油酸（LA）异构体——共轭亚油酸（CLA）水平，CLA可诱导小肠CD4+CD8αα+上皮内淋巴细胞（IEL）；② 敲除肠菌的LA异构酶，可降低悉生小鼠的CD4+CD8αα+IEL数量；③ 机制上，CLA能在CD4+ IEL中结合并激活转录因子HNF4γ，从而促进细胞表达IL-18受体1，IL-18通过作用于该受体下调转录因子ThPOK，从而促进CD4+CD8αα+ IEL的分化；④ CLA-HNF4γ轴控制抗感染黏膜免疫，其缺陷会加剧小鼠的肠道病原菌感染。
Gut microbial fatty acid isomerization modulates intraepithelial T cells
2023-06-28 , doi: 10.1038/s41586-023-06265-4
Nature[IF:64.8]
① 结合单核RNA测序、单核染色质可及性测序、空间蛋白质组成像技术，在单细胞水平上绘制8个不同肠道区域的细胞组成、基因调控信息和空间分布图谱；② 肠道不同区域的细胞组成差异很大，有复杂的上皮亚型，并发现了潜在的新分泌细胞亚型；③ 绘制了大肠和小肠的空间层次结构网络图（细胞→邻区→群落→组织单位），揭示出不同细胞之间和多细胞结构之间的互作，突显了肠道中存在的不同免疫微环境；④ 鉴定出肠道不同区域的关键基因调控因子和肠细胞分化途径的差异，并将肠道疾病遗传性与特定细胞类型联系起来。
Organization of the human intestine at single-cell resolution
2023-07-19 , doi: 10.1038/s41586-023-05915-x
Nature[IF:64.8]
① 以益生菌EcN为底盘构建工程菌生物传感器，其编码基于重组酶的记录系统，能感应多种瞬时炎症标志物（如：NO、H2O2、连四硫酸盐、硫代硫酸盐）进而发光，并在小鼠和猪的肠道炎症模型中进行了验证；② 将上述工程菌与低功耗的定制电子读出电路（能将工程菌的光信号转换为无线信号）整合为可吞咽的细菌电子传感器胶囊（体积<1.4立方厘米），可通过智能手机等便携设备接收实时数据；③ 在活猪小肠中验证了该胶囊设备的功能。
Sub-1.4 cm3 capsule for detecting labile inflammatory biomarkers in situ
2023-07-26 , doi: 10.1038/s41586-023-06369-x
Nature[IF:64.8]
① 从健康人粪便中获得严格厌氧的普氏粪杆菌（Fp）菌株和一种脱硫弧菌（Dp）菌株的共培养物，二者为互养共生，Dp可利用Fp产生的乳酸生成乙酸，乙酸可供Fp生长并产生丁酸；② 采用逐步适应培养方法获得对氧气耐受的Fp菌株，将该菌株与Dp共培养，大幅提高了Fp产量，其菌剂可进行冷冻干燥、低温稳定性好，且没降低Fp的潜在有益特性；③ 在小鼠实验和人体临床试验中，含Fp和Dp的菌剂具有良好的耐受性和安全性，高剂量下受试者粪便中Dp水平升高。
Synergy and oxygen adaptation for development of next-generation probiotics
2023-08-02 , doi: 10.1038/s41586-023-06378-w
Nature[IF:64.8]
① 鉴定出树突状细胞（DC）限制自身免疫病理的一个负反馈调节环路；② 活化的DC等免疫细胞产生的乳酸可通过转录因子HIF-1α介导的机制，上调NDUFA4L2（线粒体呼吸链复合体I的一个亚基）的表达；③ NDUFA4L2通过限制DC中的线粒体活性氧生成，抑制DC中的XBP1驱动的转录模块，从而限制自身反应性致病T细胞分化；④ 开发一种工程益生菌，它能通过产生乳酸，激活肠道DC的HIF-1α-NDUFA4L2信号，减轻由T细胞驱动的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎。
Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells
2023-08-09 , doi: 10.1038/s41586-023-06409-6
Nature[IF:64.8]
① 用组成明确的复杂菌群（约100个细菌菌株）定植无菌小鼠，分析每个菌株的T细胞反应，发现许多肠道T细胞都能识别多个菌株；② 从92个T细胞受体（TCR）克隆型中构建了T细胞杂交瘤，对每个杂交瘤进行单菌株筛选，几乎所有细菌特异性TCR都呈现TCR与菌株之间一对多的关系；③ 鉴定出13个高丰度TCR，共同识别一组厚壁菌（18个菌株），且共享一个靶标（一个保守的ABC转运系统底物结合蛋白）；④ 对该蛋白特定表位具有特异性的pTreg和Th17细胞，在SPF小鼠中也大量存在。
Mapping the T cell repertoire to a complex gut bacterial community
2023-08-16 , doi: 10.1038/s41586-023-06431-8
Nature[IF:64.8]
① 采用单细胞测序技术，揭示小肠内皮细胞（EC）具有复杂性和功能异质性；② 具有芳香烃受体（AHR）反应性是肠道及其他器官EC的保守特征；③ AHR配体维持肠道屏障稳态归功于其确保EC在肠道屏障中处于静止状态；④ 通过构建EC特异性AHR缺陷小鼠模型，表明AHR是EC维持静止状态的关键因子，并调节血管生成和炎症反应；⑤ 成人肠道EC中AHR通过限制EC的增殖和血管生成维持稳态；⑥ EC中AHR通过调节肠道免疫成分来抑制炎症，从而促进对肠道感染的耐受性。
Endothelial sensing of AHR ligands regulates intestinal homeostasis
2023-08-16 , doi: 10.1038/s41586-023-06508-4
Nature[IF:64.8]
① 纳入306名受试者，结合多组学方法和临床数据，分析肠道菌群与胰岛素抵抗（IR）的关系；② 粪便碳水化合物（尤其宿主可用的单糖）在IR患者中增多，并与微生物碳水化合物代谢和宿主血浆炎症细胞因子相关；③ Dorea和Blautia等细菌与IR相关，Alistipes和拟杆菌属等细菌与胰岛素敏感（IS）相关，这些菌有不同的碳水化合物代谢模式；④ 小鼠模型中，IS相关细菌（如A. indistinctus）可减少肠道中可用的碳水化合物（如果糖），降低血糖，改善IR。
Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance
2023-08-30 , doi: 10.1038/s41586-023-06466-x
Nature[IF:64.8]
① 艰难梭菌（CD）毒素TcdB分别通过作用于受体FZD1/2/7和CSPG4，直接靶向支配肠道的传入神经和血管周周细胞，诱导二者分别分泌神经肽（SP和CGRP）和促炎细胞因子，从而引发神经源性炎症，促进结肠炎症；② 采用毒素遗传学方法，将TcdB酶域靶向作用于肽能感觉神经，足以在小鼠中诱发神经源性炎症，再现CD感染（CDI）相关的主要结肠组织病理；③ 用遗传操作或药物方法阻断SP和CGRP信号，则可减轻TcdB处理和CDI模型小鼠的病理和CD定植。
C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation
2023-09-12 , doi: 10.1038/s41586-023-06607-2
Nature[IF:64.8]
① 果蝇中肠从炎症损伤过渡到稳态的恢复期间，肠上皮细胞（EC）下调乙酰胆碱酯酶、上调烟碱受体亚基β3，使其对乙酰胆碱（Ach）更敏感；② 同时，一个胆碱能神经元亚群（ARCEN）感应TNF/Egr信号，增强其支配肠道的轴突特性，并释放Ach作用于EC烟碱受体，这触发了EC中Ca2+电流经Inx2/Inx7间隙连接在EC间传播，从而促进EC成熟，继而减少增殖和炎症；③ 破坏该过程会造成离子失衡、Yki/Yap激活、细胞死亡和炎症细胞因子增加等类IBD的慢性损伤。
Cholinergic neurons trigger epithelial Ca2+ currents to heal the gut
2023-09-18 , doi: 10.1038/s41586-023-06627-y
Nature[IF:64.8]
① 开发了一种新的计算方法，从微生物组数据中挖掘未知（无参考）的微生物蛋白家族；② 分析近2.7万个宏基因组和宏转录组数据，鉴定出11.7亿个长度超过 35 个氨基酸的新蛋白序列；③ 对这些序列进行聚类，归为10.6万个新的蛋白家族（每个家族包含≥100个成员）（用同样方法从参考基因组中获得的蛋白家族数量是9.3万个）；④ 对这些新的蛋白家族进行了基于其分类学、栖息地、地理分布和基因邻域分布的注释，并预测了部分3D蛋白结构。
Unraveling the functional dark matter through global metagenomics
2023-10-11 , doi: 10.1038/s41586-023-06583-7
Nature[IF:64.8]
① 艰难梭菌（Cd）通过产生含有非结晶磷酸铁生物矿物的铁小体细胞器来储存铁，铁小体通常在细胞膜附近；② 铁小体的形成依赖于膜蛋白FezA和P1B6-ATP酶转运蛋白FezB，二者可被铁和铁摄取调节因子Fur抑制；③ 铁小体系统在环境从低铁向富铁转变时维持Cd的铁稳态，抵御短暂的铁过载毒性；④ 在Cd感染小鼠模型中，Cd的铁小体系统在发炎肠道中被激活，以对抗由钙卫蛋白介导的铁螯合（宿主营养免疫机制），对感染期间Cd的定植和存活很重要。
Clostridioides difficile ferrosome organelles combat nutritional immunity
2023-11-15 , doi: 10.1038/s41586-023-06719-9
Nature[IF:64.8]
① 结肠上皮细胞（IEC）经IFNγ受体感知IFNγ信号后，上调IRF1-MHCI/II通路，促进将病原体和自身衍生抗原呈递给上皮内T细胞；② 这促进了上皮内T细胞表达胞外ATP酶，限制胞外ATP积累，从而抑制组织巨噬细胞中的NLRP3炎性体活化；③ 而IEC的IFNγ信号及其下游抗原呈递的丧失，可引起胞外ATP积累，促进组织巨噬细胞的抗原呈递、炎性体相关IL-1α和IL-1β的表达，导致CD4+ T细胞向促结肠炎/结直肠癌的致病性GM-CSF+ T细胞转化。
Epithelial IFNγ signalling and compartmentalized antigen presentation orchestrate gut immunity
2023-11-22 , doi: 10.1038/s41586-023-06721-1
Nature[IF:64.8]
① 绝大多数患有APS-1患者和乳糜泻患者都会产生抗成釉细胞特异性蛋白的自身抗体（主要是IgA同种型），成釉细胞特异性蛋白的表达是由AIRE在胸腺中诱导的；② 这反过来又导致中枢耐受性的崩溃，随后产生相应自身抗体来干扰牙釉质形成；③ 在乳糜泻中，这种自身抗体的产生似乎是由外周对肠道抗原耐受性的破坏驱动的，而肠道抗原也在釉质组织中表达；④ 这两种情况是先前未确定的IgA依赖性自身免疫性疾病，将其统称为自身免疫性釉质形成不全。
Autoimmune amelogenesis imperfecta in patients with APS-1 and coeliac disease
2023-11-22 , doi: 10.1038/s41586-023-06776-0
Nature[IF:64.8]
① 当营养物质被注入胃中时，PRLH神经元通过内脏反馈表现出持续的激活，而在食物咀嚼过程中，这些持续的反应显著减少；② 相反，PRLH神经元转变为一种阶段性活动模式，这种模式与摄入时间锁定，并与食物的味道有关；③ 光遗传学揭示PRLH神经元控制秒时间尺度进食刺激的持续时间，即通过嗅觉信号反馈来抑制进食速度；④ GCG神经元被肠道的机械反馈激活，跟踪食物的消耗量，并出现持续数十分钟的饱腹感。
Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem
2023-11-22 , doi: 10.1038/s41586-023-06758-2
Nature[IF:64.8]
① 开发反向代谢组学方法，通过合成新化合物→获得质谱图（LC-MS/MS）→搜索公共代谢组数据（MASST）→元数据分析（ReDU），揭示代谢物与表型、物种、样本类型的关联；② 对4类人体代谢物进行合成和探索，其中胆汁酸类分子的分析表明，克罗恩病中Glu、Ile/Leu、Phe、Thr、Trp和Tyr结合型胆酸升高，并在4个IBD队列中验证；③ 双歧杆菌属、梭菌属和肠球菌属等可产生某些胆汁酰胺化合物，可能通过调节T细胞的IFNγ生成和激动PXR促进肠道炎症。
Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans
2023-12-05 , doi: 10.1038/s41586-023-06906-8
Nature[IF:64.8]
① 分析菌群导向性辅食（MDCF-2）干预试验中营养不良儿童的肠道菌群，发现75个细菌基因组（MAG）与体重增长正相关；② 菌群RNA测序揭示了MDCF-2影响的菌群代谢途径，2个与体重增长正相关的Prevotella copri MAG是MDCF-2中多种聚糖的代谢途径的主要贡献者；③ 分析多糖利用位点及其碳水化合物活性酶底物特异性，结合相关菌株的体外生长实验和粪便碳水化合物结构分析，支持特定P. copri菌株是MDCF-2聚糖代谢和宿主体重增长反应的关键介导者。
Bioactive glycans in a microbiome-directed food for children with malnutrition
2023-12-13 , doi: 10.1038/s41586-023-06838-3
Nature[IF:64.8]
① 分析多个生境的149842个基因组，构建未培养原核生物中有重要功能和进化意义的新基因家族目录（FESNov），含404085个基因家族；② 所有FESNov基因家族都跨多个物种，呈现负选择信号，可视为新的直系同源基因群；③ 1034个共同衍征基因家族能在门纲目水平上准确区分未培养类群；④ 预测了32.4%的FESNov基因家族的功能关联，包括4349个与关键生物过程相关的高置信度关联，并实验验证了2个基因家族；⑤ 新基因家族的相对丰度谱可区分不同环境和临床状况，如发现与大肠癌相关的潜在新生物标志物。
Functional and evolutionary significance of unknown genes from uncultivated taxa
2023-12-18 , doi: 10.1038/s41586-023-06955-z
Nature[IF:64.8]
① 肠上皮特异性敲除DARS2、SDHA或COX10以造成肠上皮线粒体功能缺陷，可导致小鼠近端小肠肠细胞中出现大脂滴积累，影响存活；② 无脂喂养可抑制DARS2缺陷肠细胞的脂滴积累，表明脂滴源自膳食脂肪；③ 代谢追踪分析表明，肠上皮缺乏DARS2损害小鼠从肠道向外周器官运输膳食脂质的能力；④ DARS2缺陷使肠细胞中成熟的乳糜微粒减少，并破坏高尔基体，表明线粒体功能障碍可阻碍乳糜微粒从内质网向高尔基体的运输，进而导致膳食脂质在大脂滴中积累。
Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes
2023-12-20 , doi: 10.1038/s41586-023-06857-0
Nature[IF:64.8]
① 对4个荷兰队列9015人进行微生物组全基因组关联分析，鉴定出宿主基因型与肠道菌群基因组结构变异（SV）的>210个潜在关联；② 普氏粪杆菌（Fp）的一个SV区域与宿主ABO位点高度相关，并在坦桑尼亚队列中验证；③ 该SV区域编码N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）利用基因簇，在粘膜A抗原个体中（分泌含有GalNAc的A型抗原）富集，且体外实验证明携带GalNAc代谢途径的Fp菌株可利用GalNAc作为唯一碳源；④ 产气柯林斯菌等其他ABO相关肠菌物种也能利用GalNAc；⑤ GalNAc利用基因还与菌群丰富度和多样性以及宿主心脏代谢健康指标相关，尤其在粘膜A抗原个体中。
Host genetic regulation of human gut microbial structural variation
01-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06893-w
Nature[IF:64.8]
① 本研究发现肠菌的胆盐水解酶（BSH）在胆汁酸代谢中的一种新功能，具有双重功能，即作为一种胺N-酰基转移酶，将胺类与胆汁酸结合，从而形成细菌胆汁酸酰胺化物（BBAA）；② 通过BSH药物抑制、在大肠杆菌中异源表达bsh及其突变体、在小鼠中定植野生型和敲除bsh的脆弱拟杆菌等实验，证实了BSH生成BBAA的能力；③ 在人类婴儿队列中，BBAA的生成与表达bsh的细菌的定植呈正相关；④ 功能上，在细胞培养模型中，BBAA能激活宿主的配体活化转录因子，包括孕烷X受体和芳香烃受体；⑤ 这些发现为理解肠菌如何通过BSH的多重功能调控胆汁酸代谢网络，提供了新视角。
Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids
02-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06990-w
Nature[IF:64.8]
① 本研究发现，肠道菌群的胆盐水解酶/转移酶（BSH/T）具有酰基转移酶活性，能将氨基酸结合到胆汁酸的酰基位点，从而产生一类多样化的微生物结合型胆汁酸（MCBA）；② 产气荚膜梭菌BSH/T可通过该机制迅速将多种氨基酸结合到多种胆汁酸上，最适pH为5.3；③ 肠菌普遍可生成MCBA，氨基酸使用偏好呈菌株特异性，有相似BSH/T蛋白序列的物种偏好相似，多个bsh/t等位基因与更高的氨基酸结合多样性相关，活性位点结构影响BSH/T的氨基酸选择性；④ MCBA具有抗菌功能，其抗菌活性随氨基酸疏水性增加而增强；⑤ 小鼠中，MCBA能进入肠肝循环，其在肝脏和胆囊中的浓度与结合的氨基酸有关；⑥ 人粪便样本中MCBA的浓度达到或超过了次级和初级胆汁酸，并在胃旁路手术后降低，提示其水平受胃肠道生理变化影响；⑦ 总之，BSH/T的酰基转移酶活性扩展了胆汁酸池多样性，其产生的MCBA对人体健康和肠道菌群有潜在影响。
Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity
02-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07017-8
Nature[IF:64.8]
① 本研究通过对小鼠模型中移植的结直肠癌（CRC）类器官进行转录组和染色质可及性等分析，揭示了转录因子SOX17在早期CRC免疫逃逸中的关键作用；② 携带3种CRC相关突变的类器官移植到小鼠结肠后，在肿瘤发生早期（包括腺瘤阶段），肿瘤细胞会重新高表达SOX17（在胎儿肠道发育时表达但在之后关闭的一种转录因子）；③ SOX17的缺失不影响CRC类器官的体外增殖，但会大幅减少其在小鼠体内生长，这与产IFNγ的效应CD8+ T细胞对肿瘤的浸润和清除有关；④ 机制上，SOX17会驱动胎儿肠道基因表达程序，促使肿瘤细胞向低表达MHC-I的具有免疫逃逸特性的LGR5- 细胞分化，抑制肿瘤细胞对IFNγ的感知和响应，从而削弱抗肿瘤免疫。
SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers
02-28 , doi: 10.1038/s41586-024-07135-3
Nature[IF:64.8]
① 白色念珠菌（Ca）可在酵母和菌丝两种形态间转换以适应环境，此前研究认为酵母形态利于定植，菌丝形态增强致病性而不利于定植，这项研究对这一范式提出了不同见解；② 在无菌或菌群耗竭（抗生素处理）的小鼠中，锁定于酵母形态的Ca（efg1Δ/Δ）有更强的定植适性，但在细菌丰富的肠道环境中，能在酵母和菌丝形态间转换的野生型Ca则有更强的定植适性；③ 野生型Ca的定植优势部分依赖于菌丝特异性因子，其中，念珠菌素（candidalysin，Ca产生的一种毒力因子，由ECE1基因编码）具有抗菌活性，能直接抑制某些细菌的生长和代谢，从而促进Ca的肠道定植；④ 适应性免疫在Ca定植的后期介入，肠道IgA优先选择性地靶向Ca菌丝形态，提示菌丝形态在肠道中受到正负两种选择压力；⑤ 研究者认为，Ca表达的念珠菌素等菌丝特异性因子，可在与细菌的竞争中充当“共生因子”，帮Ca在被细菌定植的肠道环境中站稳脚跟。
The hyphal-specific toxin candidalysin promotes fungal gut commensalism
03-06 , doi: 10.1038/s41586-024-07142-4
Nature[IF:64.8]
① 这项研究揭示了一种针对肠道病原体的非经典的定植抵抗途径；② 色氨酸饮食可保护小鼠减少肠道病原体（鼠柠檬酸杆菌）感染，该作用依赖于肠道菌群，菌群色氨酸代谢物IEt、IPyA和I3A也有相同功效；③ 这些色氨酸代谢物是多巴胺受体D2（DRD2，一种神经递质受体）的配体，通过激活肠上皮细胞（IEC）表达的DRD2，减少肠道病原体的黏附和定植；④ 机制上，DRD2激活后，通过活化Gβγ-PLC-PKCθ信号通路，促进N-WASP（驱动肌动蛋白聚合的关键蛋白）的降解，从而减少病原体黏附IEC所需的肌动蛋白基座形成；⑤ 总之该研究表明，肠菌的色氨酸代谢物通过激活DRD2，调节IEC肌动蛋白细胞骨架，从而抑制肠道病原体感染，这些发现不仅揭示了DRD2在神经系统以外的非常规作用，也提示靶向DRD2的饮食或药物干预或可防治肠道病原体感染。
Dopamine receptor D2 confers colonization resistance via microbial metabolites
03-13 , doi: 10.1038/s41586-024-07179-5
Nature[IF:64.8]
① 微生物可通过与宿主的外蛋白（指胞外蛋白和分泌蛋白）互作来促进定植和影响宿主生物学，本研究开发了一种新技术BASEHIT，首次在蛋白质组水平上大规模评估了人类外蛋白组与微生物组之间的相互作用；② 检测519个人类相关细菌菌株和3324种人类外蛋白之间的170多万种潜在互作，揭示了一个由383个菌株和600多种宿主蛋白组成的广泛互作网络，包括数千个新发现的宿主-微生物互作；③ 该网络中的特定结合模式暗示了潜在的生物学逻辑，例如同物种菌株表现出共享的外蛋白结合模式，而特定组织的分离菌株则与组织特异性外蛋白结合；④ 还发现了数十种独特的且多为菌株特异性的互作，在生态位定植、组织重塑和免疫调节中可能发挥作用，具有不同宿主互作特征的菌株在与宿主细胞的互作和对宿主免疫系统的影响上存在差异；⑤ 该研究揭示了一个之前未被探索的宿主-菌群分子层面互作景观，可能是菌群对人类健康和疾病产生因果效应的基础。
A host-microbiota interactome reveals extensive transkingdom connectivity
03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07162-0
Nature[IF:64.8]
① 具核梭杆菌（Fn）是一种口腔菌，但在结直肠癌（CRC）中富集并可促癌，这项研究对人类Fn菌株进行大规模比较基因组学分析，发现Fn动物亚种（Fna）中的1个分支Fna C2是促CRC的主要元凶；② 该研究生成了135个Fn菌株的完整基因组（包括无癌个体的口腔菌株和CRC患者的肿瘤菌株），鉴定出CRC中富集的483个遗传因子；③ 肿瘤菌株主要属于Fna，Fna又可分为Fna C1和Fna C2两个分支，只有Fna C2在CRC肿瘤中富集；④ 确定了195个Fna C2相关遗传因子，可能赋予其更强的细胞侵袭性（如fap2）、代谢能力（如eut和pdu操纵子）和胃肠道定植能力（如抵抗胃酸）；⑤ Fna C2显著增加模型小鼠的肠道腺瘤数量，改变肠道代谢特征，增加氧化应激；⑥ CRC患者肿瘤组织和大队列粪便菌群分析，进一步证实了Fna C2与CRC的关系；⑦ 总之，Fna C2是Fn的一个高毒性亚群，应成为CRC机理研究和药物研发的主要关注点。
A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche
03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07182-w
Nature[IF:64.8]
① 本研究对致病共生菌（肝螺杆菌）反应性的调节性T细胞（Treg）进行了时空追踪，揭示了肠道中的局部免疫微环境在塑造Treg功能方面的空间机制，为开发新一代促进免疫耐受的疗法提供了见解；② 发现固有层（LP）而非淋巴聚集体（LA），是支持效应Treg（eTreg）功能的关键微环境，eTreg在LP中最具功能，LP微环境中还存在多种抗原呈递细胞，是eTreg产生IL-10的主要靶标；③ 一旦这种微环境建立起来，eTreg就会稳定并在此增殖，但炎症状态下，这种空间上区室化的LP微环境被打破，使原本局限于LA的CD103+SIRPα+树突状细胞等被招募到LP；④ 该研究还识别了LP中CD206+巨噬细胞与eTreg之间的相互作用，并鉴定了可能调控这种互作的受体-配体对（如CCR2–CCL8、VCAM1-α4β7等）。
Immune microniches shape intestinal Treg function
04-03 , doi: 10.1038/s41586-024-07251-0
Nature[IF:64.8]
① 这项研究通过scRNA-seq、小鼠模型和细胞实验等方法，探索了肠上皮细胞对肠道致病菌鼠柠檬酸杆菌（Cr）感染的免疫应答机制；② 研究发现，小鼠的吸收性结肠上皮细胞中存在2个亚群，分别是位于中远端结肠的DCC亚群和位于近端结肠的类似小肠肠细胞的PCC亚群，二者在Cr感染期间呈现不同特点（如对IL-22的差异性反应）；③ Cr主要靶向DCC，感染Cr后，DCC加速衰老和脱落，同时上调IL-22诱导的防御基因，如S100a家族抗菌肽，以及招募中性粒细胞的趋化因子CXCL2和CXCL5，这些反应共同促进病原体清除；④ 肠上皮细胞通过表达MHCII进行抗原呈递，诱导CD4 T细胞产生持续的IL-22信号，这在限制Cr感染中具有关键作用；⑤ 这些发现解释了Cr在结肠特定区域（中远端结肠）定植的原因，并揭示了肠上皮细胞如何通过与T细胞对话来协调免疫保护的机制。
Distal colonocytes targeted by C. rodentium recruit T-cell help for barrier defence
04-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07288-1
Nature[IF:64.8]
① 本研究开发了一种离体的迷你结肠模型，可用于研究结直肠癌（CRC）肿瘤发生及其环境决定因素，弥合了现有体外和体内模型之间的差距；② 通过支架引导的类器官组织工程技术，构建了具有隐窝和肠腔等生理结构的迷你结肠模型；③ 该系统可通过药物+蓝光照射，在时空层面控制致癌基因的激活，从而在体外复现CRC肿瘤发生过程，并能在单细胞分辨率下对诱导的肿瘤进行长达数周的实时追踪，而无需打破培养；④ 这些诱导的迷你结肠展现了丰富的肿瘤内和肿瘤间多样性，并复现了体内CRC的关键病理生理特征；⑤ 通过微调细胞固有和非固有参数，迷你结肠可用于鉴定致癌决定因素（如Gpx2、细菌代谢物和膳食成分）和药物研究。
Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo
04-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07330-2
Nature[IF:64.8]
① 本研究发现，肝门静脉周区域（PV）存在一类巨噬细胞，可抑制由共生菌驱动的肝脏过度炎症，这种自限系统的失效可加剧肝脏炎症性疾病；② 活体成像显示PV区炎症反应受到抑制，单细胞转录组学发现该区域富集了一类免疫抑制性巨噬细胞亚群（MP2），它们高表达抗炎细胞因子IL-10和清道夫受体Marco（可隔离促炎病原体相关分子模式和损伤相关分子模式）；③ MP2的诱导依赖于肠道菌群，尤其是臭杆菌科（Odoribacteraceae）通过产生胆汁酸代谢物isoallo-LCA可诱导MP2；④ 小鼠中，肠屏障渗漏导致PV区炎症，Marco缺失可加剧这种炎症，并促进慢性肝脏炎症性疾病，例如结肠炎相关原发性硬化性胆管炎（PSC）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）；⑤ PSC和NASH患者中，MP2数量减少。
Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation
04-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07372-6
Cell[IF:64.5]
① 慢性压力加重小鼠肠道炎症，肠神经系统起关键介导作用；② 心理压力相关的长期糖皮质激素水平升高，促使肠神经胶质细胞产生一个炎症亚群，其通过分泌细胞因子CSF1促进单核细胞招募，后者生成TNF加剧肠道炎症；③ 糖皮质激素还使肠神经元中TGF-β2表达升高，致使不成熟的前体样神经元增多、成熟的氮能神经元和胆碱能神经元减少，从而引起肠道运动障碍；④ 在IBD患者群中验证了心理状态、肠道炎症和肠道运动障碍之间的联系。
The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation
2023-05-25 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.001
Cell[IF:64.5]
① 开发一种用于鉴定药物-菌群关联的新计算方法PARADIGM， 用其分析接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）癌症患者的纵向粪便菌群和用药记录数据；② 一些非抗生素药物，如泻药、止吐药和阿片类药物，与肠球菌属的相对丰度升高和菌群α-多样性降低相关；③ 用药物抗菌活性的体外测量数据检验了PARADIGM发现的药物-菌群关联；④ allo-HCT期间，菌种内的优势菌株的遗传趋同增加与抗生素相关；⑤ 药物-菌群关联可预测allo-HCT后的菌群轨迹和临床结果。
High-resolution analyses of associations between medications, microbiome, and mortality in cancer patients
2023-06-08 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.007
Cell[IF:64.5]
① 开发了高通量筛选平台PRESTO-Salsa，其基于mRNA条形码和NGS测序，能在96孔板单孔中评估314个GPCR的生物活性；② 用该方法筛选了GPCR组对1041种人类相关代谢物的活性，发现了新的内、外源性和微生物生成的GPCR激动剂；③ 绘制了人体5个部位菌群的435个菌株的微生物-GPCR互作图谱，揭示了菌群代谢物主要激活的GPCR类型以及菌株特异性的GPCR激动剂；④ 牙龈卟啉单胞菌分泌的蛋白酶Gingipain K通过K290位点特异性裂解作用激活CD97/ADGRE5。
Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions
2023-06-14 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.024
Cell[IF:64.5]
① 前端小肠的肠上皮细胞（IEC）中特异性积累GSDMD的13kD N端片段；② 该片段是由食物抗原诱导Caspase-3/7切割GSDMD的D88位点生成的；③ 不同于有细胞焦亡功能的30kD GSDMD片段，该13kD片段进入细胞核并诱导CIITA（MHCII的转录因子）和MHCII的表达，从而在前端小肠中诱导1型调节性T细胞（Tr1）；④ 用Caspase-3/7抑制剂处理的小鼠、无法产生该13kD片段的GSDMD突变鼠、IEC中敲除MHCII的小鼠、Tr1缺失的小鼠都呈现食物耐受缺陷。
Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine
2023-06-15 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.027
Cell[IF:64.5]
① 对哈扎人、尼泊尔人和加州人的粪便样本（分别为351、56和12份）进行超深度宏基因组测序；② 获得了91,662个细菌、古菌、噬菌体和真核生物的基因组（哈扎人：83,044个），近半数是新发现的；③ 鉴定出63个和124个只存在于工业化和非工业化人群中的物种，二者富集不同的功能基因（如工业化相关物种富含氧化应激相关基因，可能反应了微生物对宿主炎症的适应）；④ 哈扎肠道微生物的复制率变化呈季节性循环，菌株共享模式与其独特的社会结构有关；⑤ 一种螺旋菌的传播模式反映了人类迁徙情况。
Ultra-deep sequencing of Hadza hunter-gatherers recovers vanishing gut microbes
2023-06-21 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.046
Cell[IF:64.5]
① 在含107个明确菌株的复杂菌群hCom1a中去掉占据胆汁酸7α-脱羧基生态位的唯二菌种（Cs和Ch，单独或同时去掉）；② ΔCsΔCh菌群无法生成次级胆汁酸，并特异性地重塑群落，8个菌株的相对丰度变化>100倍；③ 在ΔCs群落和ΔCh群落中，Ch和Cs能达到相似的相对丰度，且在胆汁酸转化的功能上表现相似；④ 但两个群落在胆汁酸之外的某些代谢表型上有明显差异：由于Cs间接抑制能代谢苯丙氨酸的生孢梭菌，ΔCs群落中该菌增加>1000倍，导致苯丙氨酸代谢产物丰度显著改变（PAGly减少，马尿酸等增多）。
Strain dropouts reveal interactions that govern the metabolic output of the gut microbiome
2023-06-22 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.037
Cell[IF:64.5]
① 许多肠菌都可在厌氧条件下代谢尿酸，将其转化为黄嘌呤、乳酸或短链脂肪酸（SCFAs）乙酸和丁酸；② 鉴定出在消耗尿酸的肠菌中广泛存的一个保守基因簇，其编码尿酸降解途径，能将尿酸转化为SCFAs；③ 缺乏尿酸酶的模型小鼠中，肠道菌群耗竭会导致严重的高尿酸血症，而定植消耗尿酸的肠菌可降低尿酸水平；④ 回顾性队列分析显示，使用靶向厌氧菌的抗生素与之后痛风患病风险升高相关。
A widely distributed gene cluster compensates for uricase loss in hominids
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.06.010
Cell[IF:64.5]
① 支配结肠的背根神经节（DRG）传入神经根据基因标志物可分为5个亚型（TrkB+, TH+, Sstr2+, Adra2a+, Bmpr1b+），在结肠中的末端形态各异；② 其中4个亚型具有机械敏感性，对结肠扩张具有不同的反应阈值和生理特性，共同覆盖扩张力度阈值空间；③ Bmpr1b+的Aδ-HTMR亚型的阈值最高，对结肠高度扩张引发的行为反应是必要且充分的，一定程度由机械感觉离子通道Piezo2介导；④ 在IBD模型中，该亚型介导了由炎症引起的对结肠扩张的过度行为反应。
DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.07.007
Cell[IF:64.5]
① 相比普通人群，Piezo2缺陷个体会出现一系列胃肠道功能障碍（如肿块和水样便），但其中6名参与者报告未感觉到肠道的运动；② 动物模型发现移除感觉神经元的Piezo2后会加速小鼠胃排空和肠转运时间，且粪便中含水量也更高；③ 利用遗传和病毒工具来选择性地关闭两条神经通路中的Piezo2，发现背根神经节中的神经元会专门负责控制机体肠道的运动；④ 通过荧光成像技术，发现Piezo2能控制发生在整个胃肠道中的肠道运动，从尾部到小肠再到结肠。
PIEZO2 in somatosensory neurons controls gastrointestinal transit
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.07.006
Cell[IF:64.5]
① 对1107个结肠类器官的系统性单细胞分析揭示了受细胞内外信息（致癌突变和基质信号）调控的结肠干细胞（CSC）表型景观图谱；② 图谱两端分别是CLU+再生CSC（revCSC）和LRIG1+高增殖CSC（proCSC）；③ 成纤维细胞通过基质配体WNT3A和TGF-β1上调上皮YAP信号，使上皮细胞（EC）向revCSC极化；④ APC缺失和KRASG12D致癌突变及基质EGF/EREG则激活MAPK/PI3K信号，使EC向proCSC极化；⑤ APC缺失和KRASG12D共同阻断基质-上皮互作，将EC困在proCSC状态。
An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization
2023-12-07 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004
Cell[IF:64.5]
① 对31例人结直肠癌（CRC）样本进行空间多组学分析，将瘤内不同区域作为癌症演化中的快照，绘制个体化的CRC进展轨迹谱系生物地理学图谱；② 肿瘤演化可归为3种主要模型，且可将局部肿瘤区域定位到涉及染色体不稳定性（CIN+）途径和高突变（HM）途径的癌症进展伪时间线上；③ 发现一种沿CIN+途径进展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上调），呈现出细胞毒性免疫的抑制，可预测患者不良预后。
Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors
2023-12-07 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.006
Cell[IF:64.5]
① 开发了一种高度复用的质谱平台以及Trellis方法，对＞2500个结直肠癌患者衍生类器官（PDO）和癌相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞水平的药物反应分析；② 即使对于抵抗化疗的PDO，药物对细胞周期阻断和DNA损伤的作用都较普遍，但药物诱导的凋亡则较少见且有患者特异性，与细胞的翻译后修饰信号有关；③ CAF能调节PDO可塑性，将增殖型结肠干细胞（proCSC）转变为慢周期的再生结肠干细胞（revCSC），从而在化疗中保护癌细胞。
Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses
2023-12-07 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005
Cell[IF:64.5]
① 从工业化和非工业化人群中鉴定出副基体纲原生生物，揭示其多样性；② 在小鼠中发现副基体纲三毛滴虫属新物种（Tc），与此前研究的同属物种Tmu有不同的代谢特征；③ 代谢差异影响了Tc和Tmu的免疫调控作用：二者都能诱导小肠Th1/Th17，但由于只有Tmu能排出琥珀酸因而能诱导Th2免疫；④ 代谢差异还决定了二者在菌群中的生态位（Tc利用宿主黏液聚糖、Tmu偏好膳食纤维），影响与特定共生菌的跨界竞争；⑤ 调节膳食纤维组成可控制Tmu诱导的2型免疫。
Metabolic diversity in commensal protists regulates intestinal immunity and trans-kingdom competition
2023-12-13 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.018
Cell[IF:64.5]
① 这项研究发现，母乳中的补体成分可帮助后代在生命早期建立保护性的肠道菌群，对抗肠道病原体感染；② 母乳中缺乏补体导致仔鼠易受病原体鼠柠檬酸杆菌感染而死亡，而富含补体的母乳能增强仔鼠对病原体的抵抗力；③ 母乳补体可选择性地消除仔鼠肠道中的某些革兰氏阳性菌（如缓慢葡萄球菌B3），从而通过塑造仔鼠肠道菌群组成，发挥对肠道病原体感染的保护性作用；④ 机制上，母乳补体通过不依赖于抗体、依赖于C1的途径活化，进而生成攻膜复合物C5b-9，通过成孔作用直接裂解缓慢葡萄球菌B3。
Complement in breast milk modifies offspring gut microbiota to promote infant health
01-10 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.019
Cell[IF:64.5]
① 美国NIH国家癌症研究院吴船团队发表研究，发现肝脏分泌的可溶性因子——色素上皮衍生因子（PEDF）可限制肠干细胞（ISC）扩张，揭示了肠-肝轴调控肠道稳态的新机制，为肠道炎症的治疗干预提供了新靶点；② PEDF通过限制Wnt受体Lrp5/6在ISC上的可用性，抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，从而限制ISC过度增殖，维持肠道稳态；③ 肠道炎症导致细菌脂多糖（LPS）在肝脏中增多，LPS通过抑制PPARα，抑制肝脏生成PEDF，这反过来促进了ISC增殖和肠组织修复；④ 药物非诺贝特（治疗低血脂的PPARα激动剂）通过上调PEDF，增加了小鼠对结肠炎的易感性，用PEDF抗体治疗可缓解；⑤ 炎症性肠病患者中PEDF降低，且与血液LPS和肠细胞增殖呈负相关。
Gut-liver axis calibrates intestinal stem cell fitness
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.001
Cell[IF:64.5]
① 哈佛Dennis Kasper团队发表研究（吴萌博士和郑文博士作为共一作者）发现肠道中存在独立补体系统，在对抗致病菌的同时，与共生菌群和谐互作；② 人和小鼠肠腔内都存在受菌群诱导的补体蛋白C3，肠腔C3水平存在个体差异，受菌群组成调节，其中普雷沃氏菌可上调肠道C3表达；③ 肠腔C3主要由肠淋巴滤泡中的基质细胞在微生物信号刺激下合成并分泌；④ 肠道补体系统缺乏攻膜复合物成分的表达，肠道感染期间主要通过替代途径激活C3，招募中性粒细胞吞噬致病菌，这可能是肠道补体系统既能抵抗致病菌感染又能耐受共生菌群的机制；⑤ 肠腔C3的基础水平与小鼠感染性腹泻严重程度负相关。
Gut complement induced by the microbiota combats pathogens and spares commensals
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2023.12.036
Cell[IF:64.5]
① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（Sa）；② Sa在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中，Sa可在胃中定植并引起急性胃炎，Sa长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上，Sa的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了Sa的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明Sa是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。
Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004
Cell[IF:64.5]
① 山梨醇是一种常用于无糖食品的天然低热量糖醇，过量摄入可导致渗透性腹泻，本研究揭示了肠道菌群介导的山梨醇不耐受的机制，以及通过菌群干预进行改善的可行性；② 抗生素暴露加上高脂饮食，可引起肠道菌群改变（梭菌纲等肠菌耗竭），削弱菌群代谢山梨醇的能力（菌群山梨醇脱氢酶水平降低），导致小鼠持续的山梨醇不耐受；③ 补充能代谢山梨醇的特定益生菌（如大肠杆菌Nissle1917等），可在不恢复梭菌（代谢山梨醇的主要肠菌）的情况下，保护小鼠抵抗山梨醇不耐受；④ 补充产丁酸的粪厌氧棒杆菌，可以恢复梭菌数量，从而防止山梨醇引起的腹泻；⑤ 丁酸通过刺激肠上皮PPAR-γ信号激活线粒体功能，可恢复结肠上皮缺氧，从而促进菌群恢复，提高山梨醇脱氢酶水平，预防山梨醇不耐受，使用5-氨基水杨酸等PPAR-γ激动剂也有此效果。
High fat intake sustains sorbitol intolerance after antibiotic-mediated Clostridia depletion from the gut microbiota
02-15 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.029
Cell[IF:64.5]
① CRB1基因突变与可致盲的视网膜退化疾病有关，中山大学中山眼科中心魏来、张峰和中山大学附属第一医院魏泓与团队发表研究，发现Crb1突变相关视网膜退化与肠菌移位有关；② 小鼠中，Crb1在视网膜色素上皮和结肠上皮细胞的顶侧连接复合物中均有丰富表达；③ Crb1 Rd8突变小鼠中，视网膜和肠道的上皮屏障受损，伴随着病变视网膜中多种病灶内细菌的存在；④ Rd8小鼠眼部和结肠屏障功能缺陷导致肠菌移位到视网膜，导致继发性视网膜病变，无菌条件、广谱抗生素处理或在肠道中重新引入功能性Crb1表达，都能在不逆转视网膜屏障缺陷的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜退化；⑤ 这些发现为Crb1相关视网膜退化提供了新的病理机制，表明抗微生物药物或是潜在治疗手段。
CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut
02-16 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.040
Cell[IF:64.5]
① 隐秘质粒是一类似乎不为宿主菌提供有益功能的质粒，Cell发表的这项最新研究对人肠道微生物组中的一种隐秘质粒pBI143进行了深入分析；② pBI143主要存在于人肠道菌群中，在工业化人群中尤为普遍，在肠道宏基因组读长中占比超过0.1%，是人肠道菌群中数量最多的染色体外可移动遗传元件；③ pBI143在人肠道中受负选择压力，其突变积累在特定位点，且在多数个体中为单克隆状态，可能是因为继承自母亲（垂直传递的优先效应）；④ pBI143仅2.7kb，编码2个基因，主要在拟杆菌目成员间转移，但pBI143可作为载体短暂携带其他基因，从而可能为宿主菌提供益处；⑤ 应激情况下（如炎症性肠病），pBI143数量增多；⑥ pBI143或可作为识别人类粪便污染和肠道炎症的标志物。
A cryptic plasmid is among the most numerous genetic elements in the human gut
02-29 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.039
Cell[IF:64.5]
① 清华大学王一国、南方医科大学南方医院张惠杰与团队研究发现了一种新肠道激素Cholesin（肠抑脂素），其具有抑制肝脏胆固醇合成、降低血液胆固醇水平的作用；② Cholesin由此前功能未知的基因编码（人类C7orf50，小鼠3110082I17Rik）；③ 肠道的胆固醇吸收可诱导Cholesin生成，肠细胞中，NPC1L1介导的胆固醇摄取促进Cholesin分泌；④ SNP变异rs1007765（位于Cholesin基因3'端附近）能上调Cholesin表达，并与人类血浆胆固醇水平呈负相关；⑤ 机制上，Cholesin进入肝脏后，通过结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制cAMP/PKA-ERK1/2信号通路，从而抑制肝脏中SREBP2控制的胆固醇合成，减少极低密度脂蛋白分泌，降低血浆胆固醇水平；⑥ Cholesin治疗可改善模型小鼠血脂和动脉粥样硬化，与他汀类药物联用效果更佳；⑦ 因此，肠道胆固醇吸收通过Cholesin-GPR146轴抑制肝脏胆固醇合成，为治疗相关疾病提供了新思路。
A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism
03-07 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.024
Cell[IF:64.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Cell[IF:64.5]
① 本研究利用MERFISH技术分析了小鼠结肠中的135万个细胞、940个基因的表达谱，揭示了结肠炎和恢复过程中的细胞和空间重塑；② 确定了健康细胞群和炎症相关细胞群的多样性，绘制了它们的空间组织，并揭示了它们在炎症中的极化或招募，炎症相关成纤维细胞（IAF）反应比预期更加多样化；③ 基于细胞群的空间组织特点，定义了25个细胞邻域（neighborhood），并揭示了这些邻域在肠道炎症不同阶段的进展性演变，这种组织重塑一定程度上是由多种IAF定义的，它们具有独特的表达谱、空间定位、细胞间互作和健康成纤维细胞起源；④ 在人类溃疡性结肠炎中发现了类似的特征，表明这些过程在人类中可能是保守的。
Charting the cellular biogeography in colitis reveals fibroblast trajectories and coordinated spatial remodeling
04-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.013
Cell[IF:64.5]
① 本研究对弗雷明汉心脏研究队列的1429人进行了粪便宏基因组学和非靶向代谢组学分析，探索肠道菌群对心血管疾病（CVD）的影响和机制；② 多组学分析揭示了与CVD指标相关的微生物和代谢物，并分析了与CVD相关的微生物途径（如类黄酮、γ-丁基甜菜碱和胆固醇代谢）；③ Oscillibacter菌属物种与粪便和血液胆固醇水平降低相关；④ 结合分子网络和蛋白质语言模型进行功能预测，鉴定出Oscillibacter物种编码的保守的胆固醇代谢基因（如IsmA和CgT的同系物）和衍生产物（如胆甾烯酮和糖基化胆固醇）；⑤ 体外实验证实，源自人肠道的Oscillibacter分离株能有效摄取胆固醇并将其转化为胆甾烯酮、糖基化胆固醇和羟基胆固醇等代谢物；⑥ 这些发现为靶向肠道菌群以改善心血管健康提供了新的科学依据。
Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria
04-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.014
Cell[IF:64.5]
① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。
Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders
04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035
Cell[IF:64.5]
① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。
Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034
Science[IF:56.9]
① 抗生素（ABX）治疗后，Enterocloster菌属物种的反弹/再定植，通过其对胆汁酸的影响下调回肠的MAdCAM-1（α4β7整合素的配体）表达；② MAdCAM-1表达的降低，促进了肠道中具有免疫抑制作用的α4β7+CD4+调节性T细胞（Treg17）大量离开肠道，迁移到肿瘤中，这与ABX损害靶向PD-1免疫治疗效果有关；③ PD-1阻断治疗的抗癌效果依赖于MAdCAM-1–α4β7轴，阻断IL-17A或肝脏异位表达MAdCAM-1以截留肠道Treg17，可逆转ABX引起的免疫抑制；④ 肺癌、肾癌和膀胱癌患者中，低水平的血清可溶性MAdCAM-1与肠道菌群失调和不良预后相关。
A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers
2023-06-09 , doi: 10.1126/science.abo2296
Science[IF:56.9]
① 筛选一系列双翅菌肽（Dpt）家族基因DptA和DptB的突变体果蝇，发现二者分别对病原体雷氏普罗威登斯菌（Pr）和肠道共生菌醋杆菌属具有特异性防御作用；② Dpt家族基因的快速演化反映了果蝇生态环境中特定细菌的存在情况：食果和食菇果蝇的生活环境中分别富含和缺乏醋杆菌，伴随DptB基因的存在或丢失，而寄生植物的果蝇同时丢失DptA和B，与环境中同时缺乏Pr和醋杆菌有关；③ DptA和DptB样序列可预测不同果蝇物种对Pr和醋杆菌感染的抵抗力。
Ecology-relevant bacteria drive the evolution of host antimicrobial peptides in Drosophila
2023-07-20 , doi: 10.1126/science.adg5725
Science[IF:56.9]
① 明确微生物种群多样性维持机制是生态学关键问题，目前微生物共生研究多集中在种间；② 为阐明独立成对共存与多物种群落共存的关系，在体外对12个不同富集群落的稳定共存成员进行了数百次成对竞争实验，通过自动图像分析系统量化物种丰度；③ 竞争性排斥为最常见结果，且具有很强的等级性和传递性；④ 稳定的生态群落中共存的许多物种在相同条件下无法成对共生共存，提示多物种共存是涌现现象；⑤ 群落环境对复杂生态系统的共存起源意义重大。
Emergent coexistence in multispecies microbial communities
2023-07-20 , doi: 10.1126/science.adg0727
Science[IF:56.9]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.add5787
Science[IF:56.9]
① 小肠上皮中，潘氏细胞能产生全长的肽YY（PYY1-36），其被分泌并保留在肠上皮表面黏液层中，而不会被裂解为PYY3-36（内分泌型PYY）；② 不同于内分泌型PYY，PYY1-36具有抗微生物肽活性，主要作用是选择性抑制致病侵袭性的白色念珠菌菌丝，而对其共生性的酵母型影响较小；③ 机制上，PYY1-36是一种阳离子分子，可与真菌菌丝的阴离子表面相互作用，导致膜破坏和转录重编程，从而选择酵母型；④ 小鼠中，PYY可减少白色念珠菌的肠道定植。
Peptide YY: A Paneth cell antimicrobial peptide that maintains Candida gut commensalism
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.abq3178
Science[IF:56.9]
① 从无法维持疟原虫寄生虫发育的按蚊群落中分离出一种天然的按蚊共生肠菌——鹤羽田戴尔福特菌TC1（Dt）；② Dt能稳定地在蚊子肠道中定植，该菌不影响蚊子生存适性，不会经叮咬传播，能持续抑制疟原虫在蚊子体内发育；③ 机制上，Dt通过分泌一种小分子抑制剂哈尔满碱，抑制蚊子肠道中雌性疟原虫配子的发育，哈尔满碱也可通过接触方式穿过蚊子角质层发挥抑制作用；④ 实地试验和模型研究表明，Dt有望用于疟疾控制。
Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.adf8141
Science[IF:56.9]
① 以贝氏不动杆菌为底盘，基于其天然感受态特性，结合CRISPR-Cas系统，构建能检测靶标游离DNA的工程菌，该方法命名为CATCH（靶向的、CRISPR区分的水平基因转移细胞检测法）；② 以结直肠癌（CRC）致癌突变KRASG12D为靶标构建工程菌，使其在摄取含该突变基因（而非野生型基因）的游离DNA时，通过DNA同源重组获得卡那霉素抗性，进而可被检测；③ 在体外（细胞和类器官与工程菌共培养）和体内（经直肠灌肠将工程菌输送到小鼠CRC模型中）验证了该方法的可行性。
Engineered bacteria detect tumor DNA
2023-08-10 , doi: 10.1126/science.adf3974
Science[IF:56.9]
① 对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNA Snhg9在常规小鼠中表达降低；② Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③ 常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④ 肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。
The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9
2023-08-24 , doi: 10.1126/science.ade0522
Science[IF:56.9]
① 膳食几丁质可引发小鼠胃膨胀，通过诱导胃簇细胞产生IL25等机制激活2型天然淋巴细胞（ILC2）；② 几丁质诱导的内源性胃2型免疫回路，驱动了胃肠道组织重塑，促进了胃主细胞扩增，使其产生更多消化几丁质的酶AMCase和其他消化酶，从而使小鼠适应膳食几丁质；③ 几丁质的这些作用不依赖于菌群，虽然其能改变肠道菌群组成；④ 补充几丁质可改善高脂喂养的肥胖小鼠的代谢健康，而缺乏AMCase的小鼠补充几丁质可增强基础2型免疫、抵抗肥胖。
A type 2 immune circuit in the stomach controls mammalian adaptation to dietary chitin
2023-09-07 , doi: 10.1126/science.add5649
Science[IF:56.9]
① 对小鼠不同组织的嗜酸性粒细胞（EOS）进行转录组分析，发现小肠中存在表达神经调节肽U（NMU）受体1（NMUR1）的EOS亚群；② 命运图谱分析表明，EOS归巢小肠后受组织微环境的诱导而表达NMUR1，且可被炎症信号进一步上调；③ 小肠中，NMUR1维持EOS数量并促进其脱粒；④ 小鼠遗传操纵和EOS-类器官共培养实验表明，NMU通过激活表达NMUR1的小肠EOS，促进抗寄生虫黏膜免疫和杯状细胞分化。
Neuromedin U programs eosinophils to promote mucosal immunity of the small intestine
2023-09-14 , doi: 10.1126/science.ade4177
Science[IF:56.9]
① 人结肠中存在复杂的γδ T细胞库，包括一个表型独特的CD103+ Vγ4+亚群，其兼具T细胞和NK细胞的配体识别系统，但不易被常规效应因子激活；② 该亚群可与肠上皮细胞呈递的BTNL3+BTNL8异聚体结合，被BTNL选择和维持；③ IBD患者中，该亚群不成比例地减少和失调，而治疗诱导的CD103+γδ T细胞的恢复则与IBD持续缓解相关；④ 携带缺陷型BTNL3/BTNL8突变的人也有CD103+Vγ4+细胞失调和缺失，且与克罗恩病患者疾病严重程度相关。
Conserved γδ T cell selection by BTNL proteins limits progression of human inflammatory bowel disease
2023-09-14 , doi: 10.1126/science.adh0301
Science[IF:56.9]
① 开发了一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCAR）平台，用于实体瘤治疗；② 以大肠杆菌Nissle1917为底盘构建工程菌，其能定植于实体瘤并向肿瘤核心释放合成抗原ProTag（包含结合肿瘤胞外基质的HBD以及可被工程化CAR-T识别的GFP），从而将肿瘤标记为CAR-T细胞的攻击目标；③ 进一步构建了能共同释放趋化因子的多功能工程菌，增强CAR-T细胞对肿瘤的浸润和治疗反应；④ 在大肠癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中证实了ProCAR的安全有效性。
Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting
2023-10-12 , doi: 10.1126/science.add7034
Science[IF:56.9]
① 构建基于成年人类小肠类器官和CRISPR基因敲除的高通量筛选平台，对调控人类肠内分泌细胞（EEC）谱系分化的转录因子（TF）进行系统性无偏鉴定；② 发现ZNF800是在内分泌谱系定向分化中起主导作用的转录抑制因子；③ ZNF800直接抑制内分泌TF调控网络（其靶基因包括该网络中的核心TF：INSM1、SOX4、NEUROG3等），从而抑制肠干细胞向EEC分化；④ ZNF800还直接抑制PAX4，PAX4通过抑制ARX来抑制其他EEC亚型的分化，驱动偏向肠嗜铬细胞的分化轨迹。
Unbiased transcription factor CRISPR screen identifies ZNF800 as master repressor of enteroendocrine differentiation
2023-10-26 , doi: 10.1126/science.adi2246
Science[IF:56.9]
① 小鼠中，小肠肠细胞表达的转运蛋白Aster调节对膳食胆固醇的吸收；② 小鼠口服胆固醇后，Aster-B蛋白富集到小肠肠细胞刷状缘，Aster-B/C双敲除阻碍胆固醇吸收，并抵抗食源性高胆固醇血症；③ 机制上，Aster位于NPC1L1下游，NPC1L1使膳食胆固醇在刷状缘沉积，以招募Aster到肠细胞顶端质膜，Aster将胆固醇转移到内质网，其缺失导致质膜上胆固醇积累、内质网胆固醇耗竭；④ 用小分子抑制剂AI-3d靶向Aster通路，可减少小鼠对膳食胆固醇的吸收。
Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake
2023-11-09 , doi: 10.1126/science.adf0966
Science[IF:56.9]
① 多尺度网络结构可在没有空间结构的简单生态条件下快速演化；② 实验室协同进化实验中，大肠杆菌和噬菌体在21天内共同进化并多样化，形成复杂的交叉感染网络；③ 测量约1万例噬菌体细菌感染并测试相互作用的遗传基础，确定相互作用机理基础，揭示点状和渐进进化过程网络形成3种主要模式；④ 初始嵌套性由宿主受体丢失和噬菌体受体创新多个循环驱动；⑤ 模块形成由不同噬菌体和变体间相互作用导致；⑥ 最后，锁与钥匙的竞争动态在模块内部产生嵌套。
Rapid bacteria-phage coevolution drives the emergence of multiscale networks
2023-11-09 , doi: 10.1126/science.adi5536
Science[IF:56.9]
① 在体外和体内（悉生小鼠）研究人肠菌如何影响致病菌（肺炎克雷伯菌和伤寒沙门氏菌）的定植；② 单个物种的定植抵抗作用有限，群落水平的定植抵抗是一种集体特性，取决于其生态多样性和组成（特定关键物种的存在）；③ 定植抵抗作用可归因于群落共同消耗的营养素与致病菌所需营养素的重叠，从而限制致病菌生长和定植；④ 基于这种营养阻断原理建立预测模型（可用群落与靶标菌株的基因组重叠度作为替代指标），可指导构建抵抗靶标菌株的菌群。
Microbiome diversity protects against pathogens by nutrient blocking
2023-12-14 , doi: 10.1126/science.adj3502
Science[IF:56.9]
① 给野生型小鼠定植野外小鼠菌群（WildR），WildR小鼠接受抗CTLA-4抗体免疫治疗时易发结肠炎，而SPF小鼠不会，表明CTLA-4阻断治疗引发的结肠炎依赖于肠道菌群组成；② 这种肠道炎症的驱动因素是：产IFNγ的CD4+ T细胞的无限制活化，以及由识别抗体Fc段的Fcγ受体介导的肠道RORγt+ pTreg耗竭；③ 使用缺少Fc段的抗CTLA-4纳米抗体（单域抗体），可以在WildR小鼠中有效激活抗肿瘤免疫而不诱导结肠炎。
Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
01-04 , doi: 10.1126/science.adh8342
Science[IF:56.9]
① 胃肠道手术后的吻合口漏可危害患者健康甚至生命，其早期检测仍是挑战，清华大学王禾翎与国外团队合作的这项研究开发了一种生物可吸收、形状自适应的材料结构（BioSUM），以实现对深部组织稳态的常规超声监测；② BioSUM由分布在pH响应性水凝胶中的生物可吸收的微小金属盘组成，可通过手术植入或注射方式置于监测部位，金属盘间距的变化可反映该部位的pH变化，可在超声图像中测量；③ 在大鼠和猪模型中，BioSUM成功检测到胃、小肠和胰腺的泄漏，表现出对pH变化的敏感性和特异性；④ BioSUM在体内能自然分解吸收，无需二次手术取出，有望用于术后胃肠道吻合口漏的早期监测。
Bioresorbable shape-adaptive structures for ultrasonic monitoring of deep-tissue homeostasis
03-07 , doi: 10.1126/science.adk9880
Science[IF:56.9]
① 许多非抗生素药物具有很强的抗菌活性，可对人体微生物组产生不利影响，但其毒性机理很大程度上仍然未知；② 该研究对大肠杆菌基因敲除突变体进行高通量筛选，研究了186种药物的抗菌活性，分析了200万个基因-药物相互作用，揭示药物特异性毒性的机制；③ 非抗生素药物的抗菌机制与常规抗生素有很大不同，网络分析显示，抗生素按其已知类别的作用模式聚集成模块，而大多数非抗生素不与这些模块相连，半数非抗生素聚集成独立模块，揭示了潜在的新抗菌靶点，如细菌翻译起始因子IF2；④ 细菌的外排系统对抗生素和非抗生素都有影响，敲除相关基因可增加细菌对大多数药物的敏感性；⑤ 对3种非抗生素药物的实验室演化实验表明，细菌对非抗生素演化出的耐药性（如改变药物外排）可最终导致广泛的抗生素交叉耐药性。
Antibacterial activity of nonantibiotics is orthogonal to standard antibiotics
03-14 , doi: 10.1126/science.adk7368
Science[IF:56.9]
① 肠道菌群可以消化纤维素（植物纤维的主要成分），但目前对分解纤维素的人类肠菌所知有限，这项研究对此进行了深入探索；② 鉴定出3种瘤胃球菌属的降解纤维素的人类肠菌，R. primaciens（Rp）、R. hominiciens（Rh）、R. ruminiciens（Rr），都含有功能性的、能降解结晶纤维素的多酶纤维素体系统；③ 这些菌在类人猿和其他非人灵长类动物（NHP）、古人类、狩猎采集者和农村人群中广泛存在，但在工业化人群中很少见，且有不同的宿主偏好，其中Rh主要与人类和类人猿相关，Rp主要与NHP和古人类相关，Rr比较罕见；④ 系统发育分析显示，人类的Rp和Rr可能分别源自NHP和反刍动物，或许是处于过渡适应阶段的菌株，而Rh可能来自反刍动物肠道，在动物被驯化的过程中转移给人类并持续演化出多个菌株；⑤ 这些菌通过从其他肠道微生物获取基因来适应宿主肠道和饮食，人类相关菌株能降解人类饮食中的主要植物纤维，而NHP相关菌株则显示出降解昆虫外骨骼中几丁质的潜力。
Cryptic diversity of cellulose-degrading gut bacteria in industrialized humans
03-15 , doi: 10.1126/science.adj9223
Science[IF:56.9]
① 清华大学程功和朱毅斌、云南省畜牧兽医科学院王静林与团队发表重要研究，发现一种分布于花蜜中的蚊子共生肠菌或可用于阻断黄病毒（一类蚊媒病毒）传播，为这类病毒的生物防控提供了新策略；② 研究者从我国云南省的野外白纹伊蚊肠道中分离出55种可培养细菌，其中Rosenbergiella_YN46能持续定植于蚊子肠道中，并使蚊子抵抗登革热病毒和寨卡病毒感染；③ 机制上，Rosenbergiella_YN46可分泌葡萄糖脱氢酶，在蚊子吸血时将葡萄糖转化为葡萄糖酸，使肠腔酸化，进而使病毒包膜蛋白失活，阻止病毒侵入肠上皮细胞；④ 分析Rosenbergiella_YN46在云南不同地区的分布情况表明，登革热低发病地区的白纹伊蚊的该菌携带率（52.9%~91.7%）明显高于高发病地区的（0%~6.7%）；⑤ 半野外条件下，Rosenbergiella_YN46在野外蚊子中表现出有效的跨龄传递作用，阻断登革热病毒通过新成蚊传播。
A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes
04-19 , doi: 10.1126/science.adn9524
Science[IF:56.9]
① 对孟加拉国腹泻患者粪便进行宏基因组分析，并对其中的霍乱弧菌（猎物）及其烈性噬菌体（ICP1，捕食者）进行定量分析，同时纳入抗生素暴露因素，研究噬菌体-细菌互作的演化及其对患者疾病的影响；② ICP1与Vc的比率（ICP1:Vc）可作为患者疾病严重程度的标志物，ICP1:Vc高时患者脱水症状较轻，ICP1:Vc低时症状较重，提示ICP1可抑制Vc减轻患者疾病；③ 抗生素阿奇霉素以剂量依赖的方式抑制Vc和ICP1，而环丙沙星没有这种抑制作用，可能与Vc编码的耐药基因有关；④ 在Vc缺少抗噬菌体防御的情况下（即患者中检测不到编码抗噬菌体基因的整合性接合元件（ICE）），噬菌体捕食是“有效的”，ICP1:Vc高，且Vc在选择压力下，其遗传多样性增加，即Vc基因组中非同义点突变的频率增加；⑤ 而在有抗噬菌体防御的情况下（尤其Ind5 ICE变体存在时），噬菌体捕食是“无效的”，ICP1:Vc低，此时噬菌体在选择压力下遗传多样性增加，以绕过Vc的抗噬菌体防御；⑥ 该研究揭示了霍乱患者体内的细菌-噬菌体共演化“军备竞赛”，在进行基于噬菌体的治疗和诊断时，应将这种共演化纳入考虑。
Phage predation, disease severity, and pathogen genetic diversity in cholera patients
04-19 , doi: 10.1126/science.adj3166
Science[IF:56.9]
① 本研究揭示了维生素D通过调节肠道菌群组成来增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的新机制；② Gc球蛋白缺失或增加膳食维生素D（VD）摄入，以提高小鼠器官组织中的VD可用性，可增强小鼠对移植肿瘤的抗肿瘤免疫和免疫治疗应答；③ 菌群移植等实验表明，肠道菌群介导了VD可用性对小鼠抗肿瘤免疫的作用；④ 高VD可用性通过作用于肠上皮细胞影响肠道菌群，尤其增加脆弱拟杆菌的丰度，在保持膳食VD摄入量的情况下，口服脆弱拟杆菌可提高小鼠对肿瘤的抵抗力；⑤ 人类中，较高的血清VD水平与癌症风险降低相关，较高的VD可用性（用VDR靶基因表达特征反映）与癌症患者更好的预后和免疫治疗应答相关；⑥ 这些发现揭示了VD、肠道菌群和抗肿瘤免疫之间的关联，为癌症治疗提供了新的视角。
Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity
04-25 , doi: 10.1126/science.adh7954
