图片来源：Enterome | LinkedIn 消息

编者按：

微生态药物主要分为活体生物药（LBP）、粪菌移植（FMT）和小分子微生态调节剂（SMMM）。

不同于 LBP 和 FMT 以菌治菌的作用方式，SMMM 是以药治菌，该方法能够选择性地促进人体肠道内一种或几种有益菌生长繁殖的物质，进而促进有益菌成为优势菌群以抑制有害细菌的增长繁殖，最终达到调节肠道菌群促进机体健康的目的。

今天，我们就来一窥潜心研究 SMMM 并同时在治疗和诊断领域双双布局的微生态制药企业——Enterome 公司。

Enterome公司

人体微生物组作为人体的“第二基因组”，包含了重要且丰富的遗传信息。而居住在肠道中的千千万万的微生物作为人体微生物组的重要组成部分，也成为了人体微生态研究的重点领域。

而关于肠道菌群参与人体各种生理生化过程，影响人体健康状态的诸多科学发现为开辟新的疾病诊疗路径提供了可靠依据。

也正基于此，深入理解人体肠道微生物组在分子水平的作用机制为病人带来创新性的治疗药物方案，便成了 Enterome 公司诞生之初就确定的使命。

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巨头频频投资：持续看好

诞生在法国巴黎的 Enterome 公司迄今为止进行了 4 轮融资，总计获得了超过 6300 万欧元的资金支持。

投资者既有像 Seventure 、Lundbeckfonden 这样的投资公司，也有诸如百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）、雀巢健康科学（Nestlé Health Science，NHS）等巨头公司。

作为 Enterome 公司的第一批投资人，Seventure 和 Lundbeckfonden 在看到了 Enterome 公司取得的积极进步后，于 2014 年继续参与了其规模超过 1000 万欧元的 B 轮融资。

2016 年，经过了 2 年多的发展后 Enterome 公司迎来了 Seventure 和 Lundbeckfonden 再一次的输血，完成了 1450 万欧元的 C 轮融资计划。不仅如此，Enterome 公司在微生物诊断领域的专长使得其在 C 轮融资中收获了新战略投资者的青睐——NHS。

研发管线的不断扩张需要的是后方源源不断地弹药供给。

2018 年，Enterome 公司完成了 D 轮融资，新的重磅战略投资者 BMS 也登上 Enterome 这艘游艇，与前三轮投资者一道为其提供了高达 3200 万欧元的资金支持，成为该公司迄今最大的一笔融资。

在股权融资方面，Enterome 公司也已与欧洲投资银行（ European Investment Bank ，EIB）达成了协议，获得 4000 万欧元的贷款以进一步加速支持其产品管线和技术的开发。

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前有顶尖投资人，后有顶尖合作方

Enterome 公司在不断获得巨额融资的同时，也积极与一线制药大厂及顶尖科研机构展开一系列合作，从药物筛选到临床试验，在不同 R&D 阶段联手共同推动创新药物的落地。

2016 年，早在 BMS 成为其战略投资者之前双方就已携手在肿瘤免疫治疗领域开展合作：针对微生物组来源的生物标志物、药物作用靶点以及有望成为癌症诊断和治疗过程的生物活性小分子药物等方面，双方达成了合作开发协议。

双方的合作将 BMS 在肿瘤免疫疗法的专长和 Enterome 公司在宏基因组领域积累的技术优势与在人体肠道菌群具备的领先科学结合了起来。

在采用 BMS 免疫疗法的病人身上，Enterome 公司正积极寻找那些能表征免疫治疗效果的生物标志物，并在寻求能增强免疫治疗效果的药物作用靶点和生物活性物质。

Enterome 公司的另一个合作伙伴则是武田制药，双方的合作可谓是芝麻开花节节高。

2016 年，双方宣布在炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS）领域开展直接针对肠道微生物组的新型治疗方案的研究。

2018 年，Enterome 公司宣布与武田制药进一步深化合作研究，在全球范围内的授权许可、共同开发及共同宣传上达成一致，合作内容覆盖了 Enterome 公司的明星候选药物。

除了与生物制药公司在微生物组治疗领域开展合作外，Enterome 公司在微生物组诊断开发上也不断与外部联手。

2017 年，Enterome 公司与 NHS 共同成立了 Microbiome Diagnostics Partners （MDP）公司，旨在利用双方互补优势和全球领先的技术平台，在肝病和 IBD 疾病等多个领域中开发新型诊断方法，并实现商业化。

在这林林总总的外部合作中，Enterome 公司与药厂的合作侧重于药物评价阶段的研究，而与研究机构的合作主要侧重于药物发现。

肠道菌群产生的很多抗原与肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性新生抗原（TSNAs）具有相同的分子特性。

基于这种“分子拟态”（molecular mimicry）的理论，很多细菌抗原能够引发肿瘤特异性的 T 细胞免疫反应，并因此将这类细菌抗原描述为“Onco-Mimics”。

2019 年，Enterome 先后与丹娜法伯癌症研究所（Dana-Fabar Cancer Institute）和纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memoral Sloan Kettering Cancer Center）两大世界领先癌症研究所进行合作，在进一步阐明免疫治疗机制和评价“Onco-Mimics”开发平台上谋划合作研究项目。

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产品线布局3大领域

Enterome 公司当前针对胃肠道疾病、肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病等领域布局了研发项目，利用宝贵的资金来源开发具有明确作用机理、疗效优、无副作用的 SMMM。

克罗恩病作为一种慢性消化道疾病，会导致患者产生腹痛、严重腹泻、疲乏、体重减轻和营养不良等症状，严重影响患者的生活质量。

通过专有的微生组基因分析平台检测发现，克罗恩病患者肠道菌群中肠杆菌科（Enterobacteriaceae）丰度显著升高，肠道菌群构成失衡， FimH 基因表达水平超过健康者 160 多倍。

Enterome 公司与武田制药合作开发的 EB8018/TKA-018 是一类口服小分子新药，该药物能够通过防止 FimH 基因表达菌在肠壁上的定植、激活先天性免疫及维持肠道通透性抑制细菌漂移，最终减轻克罗恩病引发的炎症级联反应。

目前，EB8018/TKA-018 用于克罗恩病术后使用的 IIa 临床试验在今年已经启动。

该药一旦批准上市，武田制药和 Enterome 公司将以“利润共享、成本分摊”的合作模式共同运作美国市场。美国以外的市场，武田制药则拥有独家代理权。

而针对胃肠道失调的 EB7020 项目和针对 IBD 的 EB420 项目则正处于临床前阶段。

在肿瘤免疫治疗领域，Enterome 公司利用其“Onco-Mimics”平台开发了数种癌症疫苗组合药物。

例如，EO2401 短肽与三种关键的肿瘤抗原具有高度同源性，这种肿瘤抗原在人体恶性肿瘤中高表达。EO2401 与免疫检查点抑制剂联合用药治疗恶性胶质瘤和肾上腺肿瘤的 Ib/IIa 期临床试验有望在今年内展开。

针对 B 细胞非霍奇金淋巴癌和白血病的第二代创新性的癌症疫苗 EO2463 目前还处于临床前阶段。与 BMS 的共研项目 EO520 针对肠道微生物筛选肿瘤免疫治疗伴随药物也仍处于临床前阶段。

Pierre Belichard（左）和 Dusko Ehrlich（右）

核心技术+行业老兵

除了资金，药物的研发更离不开核心技术的支持。Enterome 公司和其他初创公司一样，也具有自己独特的宏基因组分析平台以支持药物研发。

Enterome 公司的分析平台有两个：宏基因组定量分析平台和宏基因组功能分析平台。

前者能够对粪便样本中的细菌基因组进行测序分析，并对个体与疾病相关的宏基因组信息进行表征，然后使用专有算法（将单个基因型连接到相关表型的算法）分析每个基因型，以评估每个受试者的相关疾病风险，从而鉴定出与疾病发展相关的生物标志物和细菌。

后者则能够筛选特定用途的基因，目前主要应用于新药研发和目标靶点的筛选方面。

在肠道微生物组定量和功能分析方面，Enterome 公司引领了行业标准的发展，这两项技术的领先地位使 Enterome 公司在微生物组中开拓了新领域，对解决重大的未被满足的医疗需求提供了可能。

当然，掌舵 Entrome 公司这艘豪华游艇的也不是一般人。

作为 Enterome 公司联合创始人兼首席执行官的 Pierre Belichard 拥有多年的从业经历，曾任多家生物技术公司高管，在公司经营上有着丰富经验。

Pierre 曾担任赛诺菲眼科公司的并购和业务发展副总裁，也曾是 Fovea 制药公司的创始人兼首席运营官，还担任过 UroGene 公司的业务发展副总裁。

而另一位创始人 Dusko Ehrlich 则是学术界大佬。

Dusko 曾担任法国国家农业研究所（INRA）的研究总监，领导开发了 INRA 宏基因组平台。他参与了多个国际微生物组计划，并与辉瑞、达能、梅里埃和华大基因等建立了广泛的合作关系。

攻下肠道第一怪病要走的路

Enterome 公司目前仍然是一家临床阶段的研究公司，不过自成立之初，该公司就引起了全球医药行业的极大兴趣，与全球许多医药公司、研究机构都有签署合作协议。

目前，欧美有约 100 万克罗恩患者，其中 50%中重度患者需进行长期治疗。然而，服用免疫抑制剂和手术等治疗手段只能治标不治本。据估计，在 2020 年将有 60 万中重度克罗恩病患者，市场规模将超过 50 亿美元。

显然，产品是决定着一家公司发展的不二因素，因此，治疗克罗恩患者的 EB8018/TKA-018 能否顺利到达预期临床终点又能否最终顺利获批上市将成为决定 Enterome 公司能否活下去和长起来的关键。

参考资料：

1.www.enterome.com

2.https://36kr.com/p/5052486

3.https://med.sina.cn/article_detail_100_2_17152.html

作者 | Richard

审校 | 617

编辑 | 笑咲