编者按：

人体皮肤上的细菌、真菌、病毒等微生物组成了我们的皮肤微生物组。近年来的研究表明，皮肤微生物组与多种皮肤疾病密切相关。基于此，许多公司纷纷开始研发针对皮肤微生物组的微生态疗法。那么，目前关于皮肤微生物组有哪些新进展呢？

今天，我们共同关注皮肤微生物组。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

一夜之间， Chris Callewaert 突然有了体味。这位生物工程师，当时还是一名学生，此前过着几乎没有体味的生活。但几年前，仅仅在 12 个小时的时间内，他突然发现自己身上开始散发出一股明显的臭味。这是怎么回事？为什么会这样？

这些问题让他有了科研目标——探索在人类皮肤上定殖的微生物是如何影响人体的味道的。

“我们的皮肤微生物组在整个生命过程中经历了一系列的变化。”Callewaert 说。他现在是比利时根特大学的博士后。因为他的研究课题，他也被称为“腋窝博士”。他说，这些变化受到饮食、免疫系统功能和疾病等内部因素的影响，也受到污染和微生物暴露等外部因素的影响。 

Callewaert 怀疑他从没有体味到有体味的迅速转变，与他皮肤微生物的变化有关。“我有种直觉，这与细菌有关。”他说。

虽然皮肤微生物组的研究滞后于肠道微生物组研究多年，但现有新证据表明，皮肤微生物组失调不仅会影响体味，还会影响痤疮、湿疹甚至牛皮癣等疾病。

制药业对这一方向表现出了浓厚的兴趣：葛兰素史克、赛诺菲和拜耳等公司已经进行了价值数亿美元的交易。因为迄今为止，这些皮肤病仍没有得到足够的医学治疗，而微生物组行业正在试图通过改变皮肤微生物组来治疗这些皮肤病。

但是，研究人员表示，虽然皮肤微生物组可能比肠道微生物组更容易获取，但这并不意味着，它同样更容易被研究或调控。

Callewaert 也看到了这一研究领域的光明前景，但他说：“这非常复杂……有成千上万的物种，它们都会产生一定的影响。”

长期以来，Sara Saheb Kashaf 一直对特应性皮炎以及这种疾病与皮肤微生物组间可能存在的关联感兴趣。该疾病会导致人体皮肤发红和发痒，而抗生素已被证明可以治疗这种病症，这表明该病症受到了微生物的影响。

Saheb Kashaf 从几年前开始研究这个问题，她说：“对我来说真的很有趣，我们并不真正了解我们皮肤微生物组的真正组成。”

为了解决这个问题，来自英国欧洲分子生物学实验室的欧洲生物信息学研究所和美国国立卫生研究院的医学博士/博士生对皮肤微生物组进行了全面的调查研究。

研究人员招募了十几位志愿者，并从每一位志愿者身体的多个部位，包括前额、手、脚、腹股沟、腋窝和耳朵上采集了样本。其中一些志愿者还在几年内的三到四个不同的场合被多次取样。

Saheb Kashaf 和他的同事使用宏基因组测序法检测了每个样本的基因，然后使用计算方法来重建基因组并识别存在的微生物。

由于皮肤微生物的生物量低且存在环境污染风险，因此，该团队还将在空气中挥动过的拭子作为阴性对照。

“微生物量太低了，你必须要这样做，否则你会错将那些试剂中的微生物当作是皮肤微生物组的一部分。” 该研究的作者、美国国家人类基因组研究所的微生物基因组学家和高级研究员 Julie Segre 说道

最终，该团队的研究¹确定了 622 种微生物，包括新发现的174种细菌、12 种真菌和 20 种巨型噬菌体。

结果显示，皮肤微生物组的确切组成因身体部位而异。例如，脚趾之间的区域充满了病毒，脚跟底部则几乎完全是葡萄球菌，后脑勺以众所周知的丙酸杆菌为主，而脸颊微生物群落中相对丰度最大的则是一种新发现的细菌，研究团队将这种细菌命名为 Candidatus Pellibacterium。

研究团队还发现，微生物组的变化速度因身体部位而异。

“在油性部位，我们的微生物组随时间发生的变化很小。”Saheb Kashaf 说。在研究过程中，后脑勺、鼻子旁边的褶皱和脸颊等区域的微生物构成几乎没有变化。

“但一些其他的身体部位，可能变化地非常剧烈，比如我们的手和脚，它们在不断变化。”她还补充道，对于这些部位上生活的微生物种类，我们知之甚少。

尽管存在这些差异，但有研究表明，在我们一生中，整个皮肤微生物组发生的变化可以被预测，其组成甚至可以准确预测人的年龄²。

比利时生物技术公司 S-Biomedic 已经描述了面部微生物组的一些变化，以及在那里占主导地位的丙酸杆菌细菌。S-Biomedic 的联合创始人兼首席科学官、合成生物学家 Bernhard Päetzold 说，这部分皮肤微生物组的丰度和组成受到重大生命事件的影响。

“在我们刚出生的时候，也就是最初的几天里，有很多丙酸杆菌，但随后就消失了，”Päetzold 说，“在青春期到来之前，这类细菌一直保持低调，而在青春期到来的那一刻，我们的皮脂腺开启了。”当这些腺体变得活跃时，它们为丙酸杆菌创造了完美的环境，于是这种微生物就成为了与这些腺体相连的毛囊的主要居民。

一些研究人员认为，丙酸杆菌的增加和青春期之间的联系表明，这种细菌的存在是青春期痤疮的主要原因，这也促使了 S-Biomedic 等生物技术公司开始将这种细菌作为治疗靶点来进行研究。

但是，“好的”和“坏的”微生物、健康或不健康的微生物组等简单概念似乎没有抓住微生物多样性、以及它是如何影响健康和疾病的真正本质，Päetzold 说，这使得如何治疗皮肤问题变得极具挑战性。

Segre 说，目前关于皮肤微生物是如何发挥益处的还知之甚少，但有一些明显的致病菌给我们敲响了警钟。

其中之一是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），它可以引起皮肤、肺部和血液感染。 Segre 说，仅仅是存在 MRSA 就构成了非常大的威胁，以至于那些携带这种细菌的手术患者会被给予预防性抗生素治疗。

但不能这么简单地定义“坏的”微生物。例如，Päetzold 认为，被认为是引发痤疮的凶手的丙酸杆菌，就被不公平地妖魔化了。

“令人迷惑的是：人们说它是一种导致痤疮的细菌，因为当我们使用抗生素或消毒剂时，痤疮会好转，”他说，“但在没有痤疮的人身上，丙酸杆菌也很常见。”

Päetzold 说，痤疮很可能是丙酸杆菌中的特定菌株与其宿主互作的结果。“如果你的身体，对诱发痤疮的因素特别有承受力，你的皮肤上可能会有更强的菌株，但你可能什么症状也没有。”

他继续道：“但如果你是一个容易感染痤疮的人，那么你有哪些菌株是非常重要的，因为这可能会改变皮肤微生物组的平衡，从而形成促进痤疮的‘温床’”。

同样复杂的是我们的皮肤与金黄色葡萄球菌的关系。即使不是耐甲氧西林菌株也可能与特应性皮炎的发作有关。

此外，Saheb Kashaf 指出，虽然细菌在疾病发作期间变得更加丰富，并且随着症状开始改善而减少，但尚不清楚这些变化是疾病的原因还是结果。

她说：“是因为这种环境为它们提供了生存所需的营养物质，所以它们在发生皮炎的皮肤上扩张，还是因为它确实在疾病过程中发挥了作用？皮肤上有这些微生物，是否会使这些患者的症状恶化？”

尽管存在诸多未解决的问题，但人们已经对通过消除致病微生物、移植有益微生物或选择性地改造微生物，来降低危害或发挥益处产生了极大的兴趣。 

2020 年，拜耳公司向美国医学皮肤病学生物技术公司 Azitra 投资了 800 万美元。Azitra 公司专注于识别潜在有益表皮葡萄球菌菌株，以用于护肤产品和特应性皮炎等疾病的治疗。

赛诺菲公司在 2021 年收购了奥地利公司 Origimm（未披露具体金额）。Origimm 公司专注于开发针对丙酸杆菌的疫苗免疫疗法，特别是痤疮丙酸杆菌。

总部位于巴黎的生物技术公司 Eligo Bioscience 青睐于一种针对特定物种的编辑技术，该公司去年年底与葛兰素史克公司签署了一项价值高达 2.24 亿美元的研究协议，以开发一种基于 CRISPR 的治疗痤疮的方法。

Eligo 的兼首席科学官、黏膜免疫学家 Edith Hessel 认为，尽管操纵肠道微生物组的移植策略在治疗溃疡性结肠炎³和艰难梭菌感染⁴等疾病上已显示出希望，但就皮肤微生物组而言，精准策略优于移植策略。

在她看来，移植新的微生物或移除现有微生物存在“导致菌群失调的巨大风险”。

基于此，Eligo 公司的平台针对的是与皮肤和其他器官疾病密切相关的细菌基因。该公司通过 CRISPR 方法，引发目标基因的 DNA 双链断裂，从而选择性地杀死任何携带目标基因的细菌。CRISPR 方法还可以选择性地使某个基因（如抗生素抗性基因）失去作用，而不杀死细菌。 

“改变细菌的基因但不改变细菌的能力具有强大的适用性。” Hessel 说。与赛诺菲一样，该公司也在利用自己的平台开发针对痤疮丙酸杆菌的治疗方法，这种病菌虽然与寻常痤疮等疾病有关，但对皮肤健康也很重要。

“你不想完全除掉痤疮丙酸杆菌，因为它实际上对健康有很多好处，”她说，“你想非常明确地杀死那些携带疾病相关基因的痤疮丙酸杆菌菌株。”

其他人则相信直接移植的策略充满希望。在 Callewaert 产生体味之后，他进行了一项试验，招募了 18 名有体味的志愿者。他们接受了一个疗程的喷雾式菌群移植，这些被移植的微生物组来自于无体味的捐赠者（通常是家庭成员）。

Callewaert 说，早期的结果（尚未公布）显示接受移植的志愿者体味得到了改善，但是由于缺乏对照组，无法得出明确的结论。不过，Callewaert 说，他通过使用这种方法在一定程度上摆脱了自己后天产生的体味，尽管花了三年时间才做到这一点。

而包括 Päetzold 在内的另一组研究人员，在几年前进行了一项开放标签试点研究⁵，其中 8 名患有轻度至中度痤疮的志愿者接受了两种外用配方中的一种，配方中含有与健康皮肤有关的痤疮丙酸杆菌菌株的混合物。

在参与者连续 5 周、每天 2 次使用他们的配方后，研究小组发现，他们面部皮肤微生物组的组成更接近于移植菌群，并注意到非炎症性病变（痤疮的炎症性病变的前兆）的频率有所降低，但在第 6 周时，炎症性病变本身没有显著减少。

然而，作者在他们的论文中表示，这个治疗持续时间很短，并且该研究缺乏对照组，这意味着这一配方在报告的变化中的作用尚不清楚。

Segre 感兴趣地是，在特应性皮炎等疾病中，是否有可能使用益生元方法改变皮肤微生物组，即使用含有特定营养物质的治疗方式，来改变微生物菌群组成。

她说，还有可能将微生物组作为一种手段来预测疾病可能在何时发作。她设想，未来，可以根据个体皮肤微生物组特征，个性化治疗湿疹等疾病。此外，对个体皮肤微生物组的分析，可以让早期干预和预防性治疗成为可能，以在皮肤病症发作之前阻止它们。

要想达到这一点，必须加深对生活在皮肤上的不同种类的微生物的了解。在这方面，Segre 说，她对宏基因组分析等技术提供的可能性感到兴奋。

“随着这些基因组的进步，我们可以更全面地确定皮肤微生物组的所有组成部分：不管是细菌、真菌还是病毒，”她说，“我们甚至可以看到我们还不能培养，但知道它们基因组的细菌，这意味着我们可以看到以前从未见过的东西。”

参考文献：

原文链接：

https://www.the-scientist.com/bio-business/biotech-tries-manipulating-the-skin-microbiome-69867

作者｜Bianca Nogrady

编译｜Dayu

审校｜617

编辑｜豫小鱼