编者按：
越来越多的微生物被定义为“致病共生菌（Pathobiont）”——即在特定环境下是具有致害性的有机体，但是目前还没有统一的标准来定义这一术语。
实际上，许多与疾病相关但却缺乏确凿“因果关系”的微生物常常被研究人员归类于“致病共生菌”，然而这一分类可能并不准确，甚至会造成人们忽略了这些微生物可能具有的有益功能。
今天我们特别编译了发表在 Trends in Microbiology 的观点文章，该文讨论了“Pathobiont”术语的由来和其在菌群研究领域的广泛应用，并且指出了该术语在研究和应用中所体现出的不足，同时还提出了新概念，以弥补 Pathobiont 所存在的不足。希望本文能够为诸位读者带来一些帮助与启发。
“好的”与“坏的”
在历史上，传染病一直都是人类最主要的致死原因之一。在这种背景下，人们最终发现了致病菌会导致传染病的发生。因此，细菌在很长一段时间里被认为是威胁人类健康的隐患。
但是，在近几十年里，人们越来越清晰地认识到微生物在地球上的每一个生态系统中都发挥着极其重要的作用。尤其是肠道微生物研究在最近几年急剧发展，让人们开始关注肠道菌群对生态系统功能的积极影响。
根据对人类健康的影响，科学家和媒体报道称将细菌粗略归类为“好的”和“坏的”两类。然而，大量的证据表明，细菌与宿主的相互作用远比“好”和“坏”复杂。
肠道菌群的一些成员便是很好的例证，一方面它们可以为哺乳动物类宿主提供基本功能，另一方面，它们又可以在某种条件下危害宿主健康。这一观点可能也适用于其它生态系统，但这里我们特指肠道生态系统及其细菌定植者。
无论如何，我们达成了这样的共识：关于细菌分类的相关概念需要变得更加灵活，不能拘泥于 “好”和“坏”。这也使得肠道微生物相关研究从以医学疾病为焦点转向一个更生态化的视角1,2。
生态学理论被广泛地用于解释“微生物-微生物互作”和“微生物-宿主互作”现象。系统发育分析和群落多样性测量是群落分析的基本分析内容3，而微生物互作通路4、营养生态位5或关键菌株6等概念描述也均对了解微生物功能具有重要意义。
不过需要注意的是，Koskella 等人指出，这一框架和术语源于不同的真核生物系统（不同于微生物系统）7。
当然，这些概念也很快被修改以用于肠道微生物研究，来满足相关研究人员的需求。此外，新添加的术语还被用来对肠道菌群间相互作用以及微生物-宿主相互作用进行分类。由于没有统一的术语和概念及明确的研究领域划分，这种“篡改”导致了术语使用范围模糊和各研究之间缺乏可比性的弊端。
在原有的肠道菌群生态学并不能很好地符合需求时，将“致病共生菌（Pathobiont）”这一概念引入新的肠道微生物研究中是很有必要的。
致病共生菌的概念准确吗？
“Pathobiont”最初被定义为“宿主特定遗传或所处环境发生改变时能够致病的共生有机体”8,9。这意味着当体内环境处于平衡状态时，“Pathobiont”对人体是友好的；而当环境状态改变时，“Pathobiont”会对宿主产生负面影响。但是，需要指出的是，人们目前对于健康和不健康的肠道群落还未达成共识10。
“贴标签”的行为使我们相信：我们其实是了解这些微生物的，这就解释了为什么越来越多的微生物被归类为“Pathobiont”。研究人员一发现特定微生物与疾病之间存在基于序列的关联就迅速将它们归类为“Pathobiont”，即使有些因果关系或机制上的证据还不够充分。
通常我们需要大量的研究和不同的研究模型来解释一种微生物与其宿主之间各种相互作用机制。而这些相互作用可以被其它定植微生物改变，这导致了对一个菌株探究的复杂性。到目前为止，“Pathobiont”一直被用于描述具有多种不同的相互作用并且还未形成明确定义的微生物。
第一个被归类为“Pathobiont”的细菌是肝螺杆菌（Helicobacter hepaticus），它常见于小鼠肠道菌群11。研究表明，肝螺杆菌可导致免疫缺陷小鼠产生大肠炎症，但对野生型小鼠无明显的病理变化影响12,13。后续在肠道的其它细菌中也发现了类似的特征，如分节丝状细菌（SFB）、大肠杆菌及粪肠球菌14~16。
表面上看，这些微生物符合“Pathobiont””的标准，但正如前面指出的，它们的致病性取决于宿主的遗传易感性之外的另一个因素——微生物环境。当诱发疾病时，这些细菌与肠道菌群的其它成员的相互作用方式发生改变，有时甚至截然不同。
只有普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）存在的情况下，大肠杆菌才会在免疫缺陷型无菌小鼠中诱发结肠炎15；与之相反，分节丝状细菌（SFB）需要一个复杂的微生物群落来触发严重免疫缺陷型小鼠的肠道炎症14。附着侵入性大肠杆菌可在遗传易感的幼鼠体内引发肠道炎症，它们可以构建一个更易引发结肠炎的肠道群落，最终诱导肠道炎症的发生17。
微生物群落产生的不同影响进一步模糊了“Pathobiont”这一概念，仅凭这个术语已不能对特定的致病微生物作出清晰判断。
此外，越来越多的证据表明，一种被称为“Pathobiont”的特定菌株在另一种情况下也能对其宿主发挥有益和促进健康的作用。
粪肠杆菌（E. faecalis）是一种会导致结肠炎的微生物，同时也是一种具有保护作用的微生物，这取决于肠道剩余菌群的组成18；肝螺杆菌（H. hepaticus）可以产生可溶性多糖，激活抗炎和修复基因信号19；而分节丝状细菌（SFB）也可以促进免疫防御，防止感染疾病20。
最近，另一种致病共生菌 Mucispirillum schaedleri 可以导致严重免疫缺陷的宿主诱发结肠炎21，同时，它也可以通过干扰免疫缺陷宿主中沙门氏菌致病因子的表达来预防沙门氏菌引起的结肠炎22。
显然，当我们无法完全搞清楚微生物对宿主产生不同影响背后的作用机制时，“Pathobiont”的标签很容易与各种微生物联系在一起。前面列举的菌株都与特定的宿主表现型有因果关系，但实际情况并非总是如此。
“Pathobiont”这一概念已被广泛用于标记基于测序结果所得出的与疾病相关联的细菌23。其实，这一做法在本质上就是错误的，因为微生物群落的变化也可能导致疾病的发生，而且不一定与病因有关24。
新概念：潜在致病性？
可以理解的是，鉴别微生物能否对宿主具有潜在威胁是十分有必要的，这将有利于：（1）防止并发症的发作（例如，在对免疫缺陷患者进行微生物定向治疗）；（2）抑制潜在致病菌感染免疫缺陷患者。
然而，草率地将这些有机体归类为“Pathobiont”并不能达到目的，因为它们很快被贴上“坏”的标签，进而分散了人们寻找这些有机体实际可能的有益功能的注意力。事实上，不了解其全部能力的前提下对微生物进行分类将不可避免地导致混淆和术语使用的不一致。为了避免这一点，建立因果关系的严谨周密的实验是非常有必要的25。
人们早就知道微生物具有依赖于环境的功能和不断变化的代谢机制，这取决于微生物内环境及外环境条件。这些特征与微生物驱动疾病的临床相关。
其实，即便共生有机体对它们的宿主具有潜在威胁，但只要宿主已经进化出复杂的防御系统来阻止微生物进入更深的组织和系统位置就可以解决问题。
正因如此，我们在研究过程中必须假设所有的人类共生菌都可能表现出致病行为，并且这可能在未知的遗传倾向或微生物环境的背景下发生变化。
之前的研究也支持这一假设：先天性和适应性免疫系统缺陷的小鼠在暴露于“无特定病原体的 SPF 微生物群落”时，会表现出生长迟滞和死亡率增加26。在一名心脏外科病人中，益生菌鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus）被证明会导致败血症27。所以，最大的问题实际上是我们能否清晰区别致病共生菌和非致病共生菌?
考虑到这一点，我们建议今后不再使用“Pathobiont”这一概念。不过，我们提议将潜在致病性（pathogenic potential）的概念应用于肠道微生物组的研究中。
这一概念最近被 Arturo Casadevall 引入，用于量化局灶性病原体的毒力28。毒力是一种只在易感宿主中起作用的微生物特性。潜在致病性（PP）正比于接种疫苗（I）后出现症状（Fs）的个体的比例：PP α Fs/I. 它可以包括死亡率、传染性以及潜伏期等属性。
重要的是，这一概念适用于仍在研究阶段的微生物与宿主关系变化的情况:由于宿主或微生物组的变化，从共生性到致病性的改变28。因此，它可以根据环境条件很好地对具有潜在危害的人体共生菌进行分级。
破译因果关系和微生物相互作用的精确机制对于更好地了解肠道菌群及其在人类健康中的作用至关重要。阐明共生体的潜在致病性（1）是否与一般特征(如营养偏好、抗菌素耐药性)相关；（2）是否与在微生物相互作用通路中的地位相关，这将是意义非凡的。
只有当我们能够详细了解任何可能的宿主体内微生物群落每一个成员的功能机制时，这一点才能得到充分解释。在不了解微生物的全部作用前，微生物的分类将不可避免地导致混乱。
总而言之，我们探索肠道生态系统，不应通过对其成分进行分类，而是应该通过考量个性、相互作用以及目前未知的因素。
参考文献：
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原文链接：https://www.cell.com/trends/microbiology/fulltext/S0966-842X(20)30104-9
作者｜Lara Jochum 和 Bärbel Stecher
编译｜张砚宁
校审｜617
