编者按：
近年来，服用膳食补充剂的人逐渐增多，常见的膳食补充剂有维生素 C、维生素 E、鱼油以及复合矿物质等等。这些膳食补充剂有的号称可以抗氧化、延缓衰老，有的号称可以预防骨质疏松。
那么这些膳食补充剂真的有这些功效吗？它们真的可以预防非传染性疾病吗？对每个人的效果都一样吗？普通人群是否有必要服用这些补充剂？
今天，我们特别编译了近期发表在 BMJ 杂志上的关于维生素和矿物质补充剂对健康影响的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
关键信息：
●随机试验的数据并不支持服用维生素、矿物质和鱼油补充剂可以降低非传染性疾病的风险。
●与不服用补充剂的人相比，服用补充剂的人多为女性、老年人，并且往往获得过更高水平的教育、拥有更高的收入和更健康的生活方式。
●补充剂的使用显著降低了多种营养素摄入不足的流行率，但也增加了某些营养素摄入过量的比率。
●需要进一步研究（包括低收入和中等收入国家），以评估补充剂对一般人群和具有特殊营养需求人群的健康的长期影响。
膳食补充剂的流行
维生素和矿物质补充剂是最常用的膳食补充剂1~4。而随着补充剂的流行，现在来自膳食补充剂中的营养素已经成为了营养素总摄入量的重要组成部分。然而，这些膳食补充剂所提供的微量营养素含量千差万别，有的低于推荐摄入量，而有的则远远高于推荐摄入量。
虽然补充剂可以用来纠正微量营养素缺乏症或维持适宜摄入量，但购买和服用非处方补充剂的通常是没有临床症状的人，而维生素和矿物质补充剂对“健康”人群的影响仍存在争议。
在本文中，我们对补充剂的随机试验进行了整理并对其效果进行了相关的分析，以总结膳食补充剂对人体健康的影响。
图1 美国成年人中服用维生素、矿物质和鱼油补充剂的比例。来源：国家健康和营养调查 1999-2014（National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2014）6
补充剂的受众是谁？
维生素和矿物质补充剂在全球范围内有巨大的市场，但本文中我们将把北美和欧洲作为重点，因为这两个地区有很多关于补充剂的使用模式和健康结果的数据。
维生素、矿物质和鱼油补充剂5的使用在北美成年人中很常见（图1）6。某些种类的营养素的使用率与日俱增，比如从 1999 年到 2012 年，美国成年人维生素 D 补充剂的用量（不包括从多种维生素和矿物质中获得的摄入量）增加了 4 倍7，omega-3 脂肪酸补充剂的用量增加了 7 倍7。
与美国和加拿大相比，其他国家的补充剂使用率虽然普遍较低，但是差别很大（例如，丹麦 51%，韩国 34%，澳大利亚 43%，英国 36%，西班牙 6%，希腊 2%）2~4。可能是由于用于评估补充剂使用率的方法存在差异，所以导致了高收入国家的补充剂使用率结果的差异。
在低收入和中等收入国家中，国家层面的普通人群补充剂使用率的调查数据仍然很少。
而在北美和欧洲，不同的人群对补充剂的使用情况存在很大的差异。
在美国， 65 岁以上的成年人中，超过 70%的人会服用补充剂8，而儿童和青少年中服用补充剂的人数大约仅占到总数的三分之一9。服用补充剂的女性多于男性6。
此外，还发现补充剂的使用率与教育和社会经济地位呈正相关10。同时，服用补充剂的人拥有更健康的生活方式，如不吸烟、不酗酒、不超重、不肥胖、保持体育锻炼6。
重要的是，与比不服用补充剂的人相比，服用补充剂的人整体饮食质量往往更好，而且他们从食物中摄取的营养大多已经达到推荐摄入量11,12。
图2 美国成年人中，营养素摄入不足和过量的比例，来源：国家健康和营养调查1999-2014（National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2014）6
BOX 1 人群营养素摄入量定义：
平均需要量（Estimated average requirement，EAR）：能满足一半健康人群的需求量的每日营养平均摄入量。
营养摄入不足（Inadequate nutrient intake）：摄入不足的人口流行率可表示为营养素摄入量低于平均需要量的人口的百分比。
可耐受最高摄入量（Tolerable upper intake）：对于某特定人群中的几乎所有健康个体均不产生危害的每日摄入量的最高水平。当摄入量高于可耐受最高摄入量的上限时，潜在的健康危害风险增加。
过量摄入（Excess intake）：过量摄入的人口流行率可表示为营养素摄入量高于可耐受最高摄入量的人口的百分比。
补充剂是否必不可少？
在人群水平上，补充剂的使用大大增加了维生素和矿物质的总摄入量13。在美国成年人中，从补充剂中摄入的维生素 B6、硫胺素和核黄素的量至少是从食物中摄入的 5 倍，而从补充剂中摄入的维生素 B12 和维生素 E 的量是从食物中摄入的 15 到 20 倍6。
因此，补充剂的使用大大降低了普通人群中营养素摄入不足人群的比例（BOX 1），尤其是维生素和矿物质（如维生素 D 和钙），这些被认为是“短缺”的营养素（图 2）14。
尽管补充剂的使用率很高，但在高收入国家中，微量营养素摄入不足的问题仍然普遍存在，可能是因为这些国家的饮食模式通常是高能量但缺乏营养素的。
在低收入和中等收入国家，特定微量营养素（如碘、铁、锌和维生素 A）的缺乏普遍存在，当使用饮食方法（如膳食调整、食物强化或食物供应）无法改善摄入不足的问题时，往往会建议服用补充剂15。
（编者注：食品强化是指向食品中添加营养素，以增强其营养价值的措施。）
美国和其他国家会通过食品强化的方法，如在盐中添加碘、在牛奶中添加维生素 D、在精制面粉中添加维生素 B1 和 B3，以帮助他们消除由于相关营养素缺乏导致的病症（分别是甲状腺肿、佝偻病、脚气病和糙皮病）16,17。
在高收入国家中，广泛使用的维生素和矿物质补充剂有助于提高人群的营养素摄入量，甚至可能会导致摄入过量，超过可耐受最高摄入量的上限（BOX 1）6。
尽管对于大部分营养素来说，摄入量高于上限的美国成年人的总比例低于 5%（图 2），但一部分人群的营养素摄入量可能会远远超过上限。
例如，在加拿大的一项全国性调查中，服用膳食补充剂的 1~3 岁儿童中，超过 80%的儿童维生素 A 和烟酸的摄入量超过了上限18。在美国，服用补充剂的幼儿中，97%的幼儿维生素 A 摄入过多，68%的幼儿锌摄入过多19。
关于一些营养素过量摄入的长期不良影响，现在还没有高质量的证据，因此尚不清楚这一问题是否值得关注。
补充剂能预防非传染性疾病吗？
补充剂是否能有效降低非传染性疾病的风险仍存在争议。与观察性研究的结果相反，来自随机对照试验的证据表明：对于没有临床营养缺乏症的健康人而言，补充剂无法降低心血管疾病、癌症或 2 型糖尿病的患病风险。
心血管疾病
2013 年，美国预防服务特别工作组（USPSTF）发表的一篇系统性综述回顾了 15 项随机试验20，表明补充剂对心血管事件缺乏益处，尤其是在具有危险因素的患者中21。
尽管关于叶酸（单独或与维生素 B12 或 B6 联用）的随机试验发现血浆中同型半胱氨酸水平显著降低，但总的心血管事件没有减少。
虽然另一项系统综述称，补充可降低同型半胱氨酸的 B 族维生素，或可降低中风风险22，但该荟萃分析纳入的一项大型试验对该结论具有较大贡献 23。
总而言之，没有一致的证据支持服用抗氧化补充剂可以降低心血管风险22,24 。
“维生素 D 和 omega-3 试验”（VITAL）是为数不多的探究补充剂用于心血管疾病的一级预防的随机试验之一。该试验发现，在健康人群中，维生素 D 补充剂（2000 IU/天）对心血管疾病的主要终点（心肌梗死、中风或心血管死亡）没有影响25。
而之前的大规模试验，如“妇女健康倡议：钙和维生素 D 补充研究26”以及“维生素 D 评估研究27”，也都表明了维生素 D 补充剂，不论是单独服用或与钙联用，均对心血管风险没有影响。
在 VITAL 试验中，补充 omega-3 脂肪酸（1 g/天）并不能降低健康人发生主要心血管事件的风险28。然而，补充 omega-3 脂肪酸可能有助于改善部分次要终点，如总心肌梗死。
这一结果与荟萃分析的结果基本一致，即补充鱼油对心血管疾病的一级或二级预防没有实质性影响29,30。
但是，一项包括最新试验在内的荟萃分析报告了补充 omega-3 脂肪酸可显著降低心肌梗死风险31。
因此，补充鱼油对心脏病风险的影响是否大于对中风风险的影响，这仍需进一步的研究32。
癌症
目前的证据并不支持维生素和矿物质补充剂可降低癌症风险，一些证据甚至表明了其潜在的危害。
两项随机试验的结果表明，补充 β-胡萝卜素或会增加高危人群患肺癌的风险。
一项关于 α-生育酚、β-胡萝卜素预防癌症的研究报告说，与不服用 β-胡萝卜素的吸烟者相比，随机服用 β-胡萝卜素（20 mg/天）的吸烟者患肺癌的相对风险增加了 18%33。
另一项关于 β-胡萝卜素和视黄醇功效的试验发现，在吸烟者和职业接触石棉的工人中，同时服用 β-胡萝卜素（30 mg/天）、视黄醇（以维生素 A 计：25000 IU/天）患肺癌的风险增加了 28%34。
而一项关于硒和维生素 E 预防癌症的试验发现，补充维生素 E（400 IU/天）的男性患前列腺癌风险增加了 17%35。
尽管孕妇补充叶酸已被证明可以降低婴儿神经管缺陷的风险，但人们担心高叶酸暴露可能会促进癌症的进展，特别是在强制服用叶酸的国家36。
最值得注意的是，服用补充量≥1 mg/天的叶酸，可促进未确诊大肠腺瘤的生长37。然而，一项荟萃分析对 11 项随机试验进行了分析，并得出了不一样的结论：叶酸补充在最初的五年内既不会增加也不会降低特定部位的癌症风险38。
尽管有证据表示维生素 D（单独服用或与钙联用）可以降低癌症的总死亡率25,40，但是随机试验并没有发现维生素 D（单独服用或与钙联用）对癌症风险的益处，无论是高剂量还是低剂量的维生素 D25,39。
关于鱼油补充剂的有限证据表明它不能降低癌症风险28,41。
2 型糖尿病
尽管随机试验的总体证据有限，但目前的证据并不支持服用维生素 C 或 E、β-胡萝卜素或鱼油可以降低 2 型糖尿病的风险42,43。
最近的一项安慰剂对照试验表明，服用维生素 D 补充剂（4000 IU/天）虽然能显著增加血清中 25-羟基维生素 D 的浓度，但并不能降低 2 型糖尿病的风险44。
骨质疏松症
关于维生素 D 和钙补充剂的效果的证据并不一致。
一项对社区老年人试验的荟萃分析发现，补充维生素 D 或钙并不能降低髋部骨折或所有骨折的风险45，然而另一项荟萃分析报告称，虽然维生素 D 本身并不能降低骨折风险，但联合补充钙和维生素 D 可降低老年人髋部骨折（16%）和所有骨折（6%）的相对风险46。
正在进行的研究在评估高剂量维生素 D 补充剂对几种健康结果的影响，包括骨折46。
不过，最近的一项为期三年的试验（共有三个维生素 D 试验梯度，分别为400、4000、10000 IU/天）报告称，服用高剂量的维生素 D 会降低骨密度，这意味着高剂量的维生素 D 可能会有潜在的危害47。
在缺乏关于补充剂的明确证据的情况下，谨慎的做法是通过食物和补充剂来确保自己满足钙和维生素 D 推荐摄入量。
BOX 2 维生素和矿物质补充剂的研究领域：
●从食物或补充剂中摄入的营养素对健康的不同影响
●多种营养素之间以及与其他生物活性物质的协同作用
●特定人群的研究（例如，老年人、少数民族、纯素食者）
●营养遗传学与“组学”科学
●个性化补充
●低收入和中等收入国家的特定需要
下一步呢？
迄今为止，随机试验的结果基本上都显示：对无临床营养缺乏症的人而言，维生素、矿物质和鱼油补充剂并不能降低非传染性疾病的患病风险。
这些结果通常与观察性研究的结果相矛盾，观察性研究往往表明营养素补充剂与疾病风险的降低有关。观察性研究所揭示的关联可能来自于未知或未测量的混杂因素，如社会经济地位和生活方式因素，包括更好的总体饮食。
尽管随机化减少了混淆，但完全依赖随机试验的结果也具有局限性。试验通常是在有相关疾病的高危人群中进行的，因此研究结果可能不适用于健康人。
补充剂对某些人（亚组）可能也会具有健康益处，例如从食物中摄取营养素不足的人，但随机试验通常不用于评估亚组之间的差异。
此外，资金和操作上的限制意味着大多数试验只能研究单一剂量，这可能导致选择的剂量要么太低（无效），要么过高（不良后果）。
从食物或补充剂中获取的营养素可能会对健康产生不同的影响。
来自癌症预防研究（CPS-II）营养队列的研究发现，从补充剂中服用补充量≥1000 mg/天的钙，与增加男性全因死亡率相关，而从食物中摄入高水平的钙却没有危害48。
美国成年人的国家健康和营养调查发现，从食物而不是补充剂中摄取足够的营养素，与降低全因死亡率相关6。
从食物中摄取营养素的益处可能反映出多种营养素与食物中其他生物活性物质之间的协同作用。
补充剂对特定人群的影响，也值得进一步研究。
因为衰老的原因，老年人会出现营养素摄入量减少和某些微量营养素的生物利用率降低等情况，所以老年人营养不良的风险会增加。除此之外，建议母乳喂养的婴儿在食用全脂牛奶和固体食物之前补充维生素 D。
对于特定民族群体或食物中微量营养素摄入量低的人群而言，补充剂可能可以更有效地降低非传染性疾病的风险28。
随着遵循限制性饮食模式（如生酮饮食、旧石器时代饮食、素食饮食和 纯素食饮食）的人逐渐增多，我们需要评估补充剂对满足这些特定人群的营养需求的价值。
此外，膳食补充剂的研究中很少研究潜在的营养-基因之间的相互作用。未来对营养遗传学作用的研究将有助于完善更有针对性的补充剂使用建议（BOX 2）。
同样重要的是要认识到，在普遍存在营养摄入不足问题的国家，营养补充剂的需求是与其他不存在该问题的国家截然不同的。
在低收入和中等收入国家，通过食物强化和营养补充来确保充足的营养，对于防止营养不良造成的严重不良后果至关重要，特别是在 5 岁以下的儿童中，因为营养不良导致了这些儿童一半人以上死亡。
总之，目前的证据无法支持下述建议：无临床营养缺乏症的人群可通过服用维生素或鱼油补充剂来降低非传染性疾病的患病风险。
未来，我们有必要继续努力，进一步了解从食物或补充剂中获得的营养素在促进健康方面的潜在不同作用，并且探究这种作用对一般健康人群或有特殊营养需求的个人/群体，或对生活在低收入和中等收入国家的个人/群体是否存在差异。
这些努力，再加上新的研究方法的整合，将更好地为临床实践和公共卫生政策提供相关的信息和证据。
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原文链接：https://www.bmj.com/content/369/bmj.m2511.long
作者｜Fang Fang Zhang、Susan I Barr、Helene McNulty、Duo Li 和 Jeffrey B Blumberg
编译｜赵婧
审校｜617
