今天我们特别报道清华大学医学院程功教授团队，在国际著名学术期刊Cell发表的题为A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness的最新研究。该研究发现皮肤共生菌释放的挥发性气味，在促进蚊虫叮咬蚊媒病毒感染宿主方面有关键作用，并且提出通过调控皮肤菌群阻断病毒快速传播的方法。我们特别附上对该研究通讯作者程功教授的专访，以飨读者。
程功团队Cell突破：感染蚊媒病毒后招蚊子？皮肤菌群在捣鬼
Cell
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①感染蚊媒病毒使小鼠对蚊虫的吸引力增强；②小鼠和人体研究表明，感染蚊媒病毒后，宿主的气味挥发物改变，大量释放的苯乙酮可吸引蚊虫；③苯乙酮主要源自皮肤菌群（如多种芽孢杆菌），感染蚊媒病毒导致宿主皮肤表面的芽孢杆菌属丰度明显升高；④这些芽孢杆菌可被小鼠皮肤中的抗菌肽RELM-α抑制，而蚊媒病毒感染降低了RELM-α的表达；⑤给感染小鼠口服维生素A衍生物异维甲酸可恢复皮肤的RELM-α表达，从而抑制芽孢杆菌增殖和苯乙酮释放，降低对蚊虫的吸引，减少病毒传播。
【主编评语】登革病毒和寨卡病毒等蚊媒病毒传染病给人类健康带来了沉重的负担，然而，多数烈性蚊媒病毒缺乏预防性的疫苗和针对性的治疗药物。因此，研发阻断蚊媒病毒大规模传播的新型防控策略，对于控制蚊媒疾病有重要价值。Cell最新发表了清华大学医学院程功教授团队的研究成果，在这一问题上取得了重要突破，揭示了皮肤菌群产生的挥发性代谢物在吸引蚊虫叮咬方面的关键作用，可作为阻断蚊媒病毒传播的靶点。该研究表明，蚊媒病毒感染可抑制皮肤的抗菌肽表达，改变宿主皮肤的菌群组成及其产生的气味挥发物，从而使蚊虫发现、定位并叮咬感染者，促进病毒在宿主和蚊虫之间高效传播循环，而靶向皮肤菌群介导的挥发性气味分子，可作为有效阻断蚊媒病毒传播的新策略。这些发现对于蚊媒病毒传染病的防控具有重要意义。
程功
清华大学医学院长聘教授，副院长兼党委副书记。程功教授主要从事蚊媒病毒感染传播机制与抗病毒免疫研究。他带领团队在相关领域进行长期探索，已取得了一系列的具有创新性和国际影响的研究成果，其一系列工作促进了蚊媒病毒传染病知识概念体系的发展和完善，代表着我国在蚊媒病毒传染病这一生命医学热点领域的重要突破。作为项目负责人牵头组织实施“虫媒病毒感染和传播机制”国家科技重点研发计划。曾获得北京市科学技术奖自然科学奖一等奖 (第一完成人)、中华医学会医学科技奖二等奖（第一完成人）、国家杰出青年科学基金、英国皇家医学会“牛顿高级学者”、谈家桢生命科学奖、茅以升北京青年科技奖、树兰医学青年奖、药明康德生命化学研究奖、中源协和生命医学创新突破奖等奖励荣誉。担任中国微生物学会微生物生物安全专委会主任委员、中国昆虫学会媒介与病原互做专委会主任委员、中国微生物学会病毒学专委会青年委员会主任委员、中国生物物理学会感染与免疫分会副主任委员等学术职务。
祝贺程老师和团队在Cell发表重要成果！可否请您介绍一下这项研究的背景由来？目前在蚊媒病毒传染病的防控方面，存在哪些问题、空白和挑战？
蚊媒病毒传染病是一类由蚊虫携带并传播给人类或家畜的烈性传染病，目前世界上尚无疫苗及特效药物用于临床预防及治疗此类传染病。人们亟需深入了解蚊媒病毒在自然界中快速传播的基本原理，并研发新策略来控制蚊媒病毒的暴发流行。
我们发现这样一个现象，在蚊媒病毒暴发流行区域，人群中的感染者比例很低，而蚊媒病毒却传播如此之快，那么蚊虫如何在茫茫人海中寻找并定位感染者？这是蚊虫能否感染病毒、并且迅速传播病毒的首要步骤和关键步骤。在此研究之前，对于蚊虫通过何种方式区分感染者与非感染者仍然未知，也是我们多年思考和探索的关键科学问题。因此，我们深入研究“蚊虫如何精准定位到感染宿主并成功获取病毒”这一过程的基本生物学原理，对于阻断蚊媒病毒快速传播具有重要意义。
这项研究揭示了蚊媒病毒感染→皮肤菌群→挥发性气味→蚊虫叮咬，这样一个促进蚊媒病毒高效传播的循环通路，并基于此提出了阻断蚊媒病毒传播的新方法，对于防控蚊媒病毒传染病有重要意义。可否请您从研究者的角度，谈谈其中的亮点和细节？
首先，我们首次发现了蚊媒病毒感染者更吸引蚊虫这一自然现象，解释了蚊媒病毒可快速传播流行的深层次原因。从“宿主-蚊虫”互作角度，解决了“蚊媒病毒为何能快速流行”的关键科学难题。
在课题开展过程中，我们综合多种实验手段进行分析，发现感染蚊媒病毒宿主可以通过释放一种气味挥发物——苯乙酮有效吸引蚊虫。随后，我们发现蚊媒病毒感染调控了宿主体表的微生物菌群，并影响了体表共生微生物的苯乙酮释放。对于蚊媒病毒感染的小鼠补充维生素A衍生物（异维甲酸）可调控皮肤微生物稳态，阻抑感染小鼠释放过量苯乙酮，因此减低病毒感染者对蚊虫的吸引，显著降低蚊媒病毒从感染宿主到蚊虫的传播效率。
基于以上研究成果，我们提出在登革热及寨卡热流行的疫区，感染者在临床治疗的同时，可以简单的补充维生素A类药物，阻断病毒传播，避免蚊媒病毒传染病的大规模传播流行。这对于未来防治蚊媒病毒传染病提供了新思路、新策略。
日常生活中，不同的人有不同的“招蚊”体质，可能与哪些因素有关？苯乙酮或其他挥发性的菌群代谢物是否也在其中发挥作用？这项研究的发现能否为防蚊虫叮咬提供新的干预策略？
“招蚊”体质可能与以下因素相关。一，呼出二氧化碳多的人更吸引蚊子。蚊子的下颚须能够远距离感受到人们呼出的二氧化碳，因此呼出更多二氧化碳的人往往更容易被蚊子盯上。二、散发体味较重的人。蚊子的嗅觉感知能力非常灵敏，因此对于身上味道重的人更受蚊子欢迎。例如爱出汗的人，体表的细菌会将汗液分解并产生多种挥发性化学成分，这些挥发物是蚊子的强吸引源。三、体温高的人。蚊子对外界温度的敏感度较强，体温高的人在蚊子的视野中颜色会有所不同，更易于蚊子感知。
苯乙酮作为一种从人类和小鼠体表筛选得到的挥发物，对于调控蚊虫的趋向行为发挥着重要作用，体表苯乙酮释放量高的人和小鼠能够更加吸引蚊子。基于我们目前的研究结果为预防蚊虫叮咬提供了新的干预策略，可以通过调控人类体表的微生物菌群来调控人体气味，干预蚊虫行为，避免蚊虫叮咬。
您课题组近年来在微生物组与蚊媒病毒传播研究上取得了多项重要成果，包括揭示肠道微生物在其中的作用。可否请您介绍一下这方面的研究进展和启示？
在之前的研究工作中，实验室主要围绕“蚊虫-肠道微生物-病毒”的互作关系方面开展了多项工作。
蚊虫肠道中存在种类丰富、数目众多的肠道微生物菌群，目前实验室已经鉴定出多种维持蚊虫肠道微生物菌群稳态的分子机制，包括：鉴定出多种C型凝集素是维持蚊虫肠道微生物菌群稳态的关键分子 (Nature Microbiology，2016)；发现蚊虫肠道通过活性氧ROS系统调节肠道微生物稳态的分子机制 (Nature Microbiology，2017) ；此外，实验室的前期工作中鉴定出了一种蚊虫肠道共生菌粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）可通过分泌增效因子蛋白SmEnhancin决定蚊虫对病毒的易感性，最终调控蚊虫传播病毒的能力 (Cell Host & Microbe，2019) 。
以上研究成果揭示了肠道微生物、媒介蚊虫和病毒之间的互作关系，为蚊媒病毒的防控提供了新的靶点和科学依据。
可否请您再介绍一下参与这项研究的团队成员，以及后续的研究方向？
参与这项研究的主要成员为实验室的博士后张虹和助理研究员朱毅斌博士。团队后续的研究方向主要侧重以下两方面。
一方面，基于我们本篇文章中发现维生素A衍生物可以调控登革感染小鼠的体表气味阻断蚊媒病毒传播这一成果，我们准备在登革热及寨卡热流行的疫区，对感染者广泛补充维生素A或衍生物，通过重塑人体皮肤微生物挥发物，来降低蚊媒病毒传播循环效率并防止蚊虫携带并传播病毒。目前这项工作已经与马来西亚合作伙伴开展实验讨论，计划在马来西亚开展相关临床干预实验。
另外一方面，我们团队将对苯乙酮的嗅觉受体进行筛选，并通过基因驱动的方式在蚊虫中敲除。敲除苯乙酮受体的蚊虫将不能通过苯乙酮来精准定位感染者。我们希望利用基因驱动 (Gene drive) 的方法在蚊虫种群中扩散该基因敲除的蚊虫，通过蚊虫种群的基因改造，可以有效阻断蚊媒病毒的传播。
