过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。
New England Journal of Medicine[IF:96.2]
① 开展一项为期3年的双中心随机对照研究，志愿者被随机分轻度热量限制的MIND饮食组和日常饮食组，最终共301例和303例认知损伤受试者入组；② 基线时两组平均MIND饮食评分为7.7和7.8，6个月后提高到11和8.5分，两组体重下降分别为5.0和4.8kg；③ 从基线到干预3年后，MIND饮食组整体认知评分平均增加0.205标准单位，对照组增加0.170标准单位，组间不显著；④ 两组间在蛋白质高信号、总灰质、海马体积和不良事件发生率等方面无显著差异。
Trial of the MIND Diet for Prevention of Cognitive Decline in Older Persons
2023-07-18 , doi: 10.1056/NEJMoa2302368
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:45.9]
① 肠易激综合征（IBS）、抑郁症和焦虑症患者的肠-脑轴存在各种生物学异常，药物、饮食和心理疗法理论上可以改善这些异常中的一种或多种，当结合使用时或可发挥协同作用；② 上述每种疗法只提出了一种关键机制或一组机制，但其中一些疗法可能不止作用于一种机制；③ 例如，中枢神经调节剂和催眠疗法也可能针对内脏超敏反应，低FODMAP饮食可能通过微生物组改善症状，而地中海饮食可能针对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。
Irritable bowel syndrome and mental health comorbidity — approach to multidisciplinary management
2023-06-02 , doi: 10.1038/s41575-023-00794-z
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:45.9]
① 胃肠道问题与自闭症谱系障碍（ASDs）核心症状和精神问题、易怒、僵硬强迫和攻击行为等中枢介导合并症严重程度增加有关，也是ASD最常见的合并症，特别是便秘、腹泻和腹痛；② 临床前和临床研究表明，肠道菌群及其代谢物、肠道神经递质或调节剂等肠道因素在ASD中有潜在重要性；③ 影响中枢和肠道神经系统发育和功能的遗传及环境风险因素可能是ASD合并胃肠道问题的发病机制和致病因素；④ 肠道菌群或其代谢物调节是ASD潜在治疗靶点。
Autism spectrum disorders and the gastrointestinal tract: insights into mechanisms and clinical relevance
2023-12-19 , doi: 10.1038/s41575-023-00857-1
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:45.9]
① 肠道和大脑中存在的屏障是专门的细胞界面，有效维持着不同区域的稳态，它们具有上皮或内皮性质，主要包括肠上皮屏障、肠血管屏障、血脑屏障和血脑脊液屏障等；② 这些屏障在菌群-肠-脑轴的通信中起关键作用，在物理层面上将宿主和微生物组分隔开，在生理条件下具有不同的通透性，且屏障功能在生命周期中呈现动态变化；③ 微生物代谢物（短链脂肪酸、色氨酸代谢产物、次级胆汁酸、多胺等）以及微生物结构组分和膜囊泡等能够影响屏障功能，将肠道菌群变化与屏障功能障碍及其导致的物质沿肠脑轴的异常传递联系起来；④ 屏障失调已被证明是胃肠道和大脑疾病的标志，可能是一些共病性的基础；⑤ 深入了解肠道菌群在发育关键窗口期调节这些屏障的分子和细胞基础，对于理解肠道和神经系统疾病的病因学至关重要。
Gastrointestinal and brain barriers: unlocking gates of communication across the microbiota-gut-brain axis
02-14 , doi: 10.1038/s41575-023-00890-0
Nature[IF:50.5]
① 肠道外肌层的常驻巨噬细胞（MMϕ）通过修剪突触和吞噬肠道神经元来完善生命早期的肠神经系统（ENS），断奶前耗竭MMϕ会破坏这一过程，导致肠道转运异常；② 断奶后，MMϕ获得神经支持性表型，伴随其转录组的变化和成熟；③ MMϕ有4个亚群，其相对丰度和分布随年龄变化，其中NA-MMϕ亚群呈现小胶质细胞样转录组特征；④ ENS通过产生TGF-β引导NA-MMϕ表型，NA-MMϕ亚群具有神经保护作用，其缺乏可引起肠道神经元丢失和肠道转运改变。
Dedicated macrophages organize and maintain the enteric nervous system
2023-06-14 , doi: 10.1038/s41586-023-06200-7
Nature[IF:50.5]
① 果蝇中肠从炎症损伤过渡到稳态的恢复期间，肠上皮细胞（EC）下调乙酰胆碱酯酶、上调烟碱受体亚基β3，使其对乙酰胆碱（Ach）更敏感；② 同时，一个胆碱能神经元亚群（ARCEN）感应TNF/Egr信号，增强其支配肠道的轴突特性，并释放Ach作用于EC烟碱受体，这触发了EC中Ca2+电流经Inx2/Inx7间隙连接在EC间传播，从而促进EC成熟，继而减少增殖和炎症；③ 破坏该过程会造成离子失衡、Yki/Yap激活、细胞死亡和炎症细胞因子增加等类IBD的慢性损伤。
Cholinergic neurons trigger epithelial Ca2+ currents to heal the gut
2023-09-18 , doi: 10.1038/s41586-023-06627-y
Nature[IF:50.5]
① 当营养物质被注入胃中时，PRLH神经元通过内脏反馈表现出持续的激活，而在食物咀嚼过程中，这些持续的反应显著减少；② 相反，PRLH神经元转变为一种阶段性活动模式，这种模式与摄入时间锁定，并与食物的味道有关；③ 光遗传学揭示PRLH神经元控制秒时间尺度进食刺激的持续时间，即通过嗅觉信号反馈来抑制进食速度；④ GCG神经元被肠道的机械反馈激活，跟踪食物的消耗量，并出现持续数十分钟的饱腹感。
Sequential appetite suppression by oral and visceral feedback to the brainstem
2023-11-22 , doi: 10.1038/s41586-023-06758-2
Nature[IF:50.5]
① 艰难梭菌（CD）毒素TcdB分别通过作用于受体FZD1/2/7和CSPG4，直接靶向支配肠道的传入神经和血管周周细胞，诱导二者分别分泌神经肽（SP和CGRP）和促炎细胞因子，从而引发神经源性炎症，促进结肠炎症；② 采用毒素遗传学方法，将TcdB酶域靶向作用于肽能感觉神经，足以在小鼠中诱发神经源性炎症，再现CD感染（CDI）相关的主要结肠组织病理；③ 用遗传操作或药物方法阻断SP和CGRP信号，则可减轻TcdB处理和CDI模型小鼠的病理和CD定植。
C. difficile intoxicates neurons and pericytes to drive neurogenic inflammation
2023-09-12 , doi: 10.1038/s41586-023-06607-2
Cell[IF:45.5]
① 支配结肠的背根神经节（DRG）传入神经根据基因标志物可分为5个亚型（TrkB+, TH+, Sstr2+, Adra2a+, Bmpr1b+），在结肠中的末端形态各异；② 其中4个亚型具有机械敏感性，对结肠扩张具有不同的反应阈值和生理特性，共同覆盖扩张力度阈值空间；③ Bmpr1b+的Aδ-HTMR亚型的阈值最高，对结肠高度扩张引发的行为反应是必要且充分的，一定程度由机械感觉离子通道Piezo2介导；④ 在IBD模型中，该亚型介导了由炎症引起的对结肠扩张的过度行为反应。
DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.07.007
Cell[IF:45.5]
① 慢性压力加重小鼠肠道炎症，肠神经系统起关键介导作用；② 心理压力相关的长期糖皮质激素水平升高，促使肠神经胶质细胞产生一个炎症亚群，其通过分泌细胞因子CSF1促进单核细胞招募，后者生成TNF加剧肠道炎症；③ 糖皮质激素还使肠神经元中TGF-β2表达升高，致使不成熟的前体样神经元增多、成熟的氮能神经元和胆碱能神经元减少，从而引起肠道运动障碍；④ 在IBD患者群中验证了心理状态、肠道炎症和肠道运动障碍之间的联系。
The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation
2023-05-25 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.001
Cell[IF:45.5]
① 相比普通人群，Piezo2缺陷个体会出现一系列胃肠道功能障碍（如肿块和水样便），但其中6名参与者报告未感觉到肠道的运动；② 动物模型发现移除感觉神经元的Piezo2后会加速小鼠胃排空和肠转运时间，且粪便中含水量也更高；③ 利用遗传和病毒工具来选择性地关闭两条神经通路中的Piezo2，发现背根神经节中的神经元会专门负责控制机体肠道的运动；④ 通过荧光成像技术，发现Piezo2能控制发生在整个胃肠道中的肠道运动，从尾部到小肠再到结肠。
PIEZO2 in somatosensory neurons controls gastrointestinal transit
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.07.006
Cell[IF:45.5]
① 瑞典一项长达20年的前瞻性出生队列研究，通过分析调查问卷、HLA基因型、脐带血清代谢组和脂质组、粪便菌群和代谢组，揭示了生命早期因素与之后确诊为神经发育障碍（ND）的关系；② 未来ND个体在婴儿期（1岁）就存在菌群组成和代谢物的失调，例如，Akk菌和粪球菌属减少，伴随某些氨基酸、脂肪酸、维生素和神经递质前体等代谢物的紊乱，并与早期情绪和胃肠问题存在关联；③ 耳炎、早产、感染、家庭压力、父母吸烟以及特定HLA基因型（DR4-DQ8）与ND风险增加相关，其中，HLA、压力、感染/反复使用抗生素、剖宫产等因素与菌群的变化存在关联，耳炎可能通过减少粪球菌属、增加柠檬酸杆菌属，增加未来ND风险；④ 未来自闭症患者的脐带血清中，亚麻酸水平较低、全氟癸酸毒素水平较高；⑤ 这些发现支持了一种假说，即ND的早期起源是由肠道菌群介导的，可能与炎症调控等有关。
Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders
04-03 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.035
Science[IF:44.7]
① 下丘脑弓状核（ARC）可整合食物营养相关信号，以控制和调节代谢；② 能量不足时，ARC中表达刺鼠相关肽的神经元被激活，被瘦素和胰岛素抑制，促进觅食和食物消耗；③ 能量充足时，表达阿片黑素促皮质激素原的神经元被激活，减少食物摄入并增加能量消耗；④ 不同时间尺度上，这些神经元可感知食物线索、胃肠道的进食信号（肠-脑轴）及更长期的能量相关激素信号；⑤ 此外，这些神经元还根据机体的能量状态调整外周组织的多种行为和其他生理过程。
Integrative neurocircuits that control metabolism and food intake
2023-09-29 , doi: 10.1126/science.abl7398
Science[IF:44.7]
① 限制膳食支链氨基酸（BCAA）尤其异亮氨酸，或激活促进饥饿感/进食动机的特定神经，能诱导果蝇的饥饿状态，使其在进食量增加的情况下延长寿命；② BCAA限制可改变果蝇神经的组蛋白修饰模式，在分子层面上编码饥饿感，但饥饿似乎通过不同的神经途径调节进食和衰老；③ 组蛋白乙酰化组的变化介导了BCAA限制引起的进食增加，并部分介导其延寿作用；④ 此外，BCAA限制通过增加组蛋白变体H3.3促进短期进食，而长期饥饿似乎可改变食欲调控设定点，从而延缓衰老。
Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila
2023-05-11 , doi: 10.1126/science.ade1662
Immunity[IF:25.5]
① 通过筛选秀丽隐杆线虫的主要神经递质，发现γ-氨基丁酸（GABA）缺乏会增强线虫对致病性铜绿假单胞菌PA14感染的易感性；② 肠神经元和肠平滑肌之间的GABA信号通过PMK-1/p38依赖、IIS/DAF-16和DBL-1/TGF-β不依赖的途径促进肠道防御；③ 神经肽FLP-6作用于肠道GABA信号下游；④ 肠平滑肌细胞表达分泌FLP-6，并作为肠上皮旁分泌分子发挥作用；⑤ FLP-6抑制肠上皮中与PMK-1/p38通路平行并聚合的转录因子ZIP-10和KLF-1，以实现先天免疫和肠道防御。
GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense in Caenorhabditis elegans
2023-07-11 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.004
Immunity[IF:25.5]
① 多发性硬化患者（MS）粪便苯乙胺含量显著高于健康对照且存在性别差异，基因敲除发现小鼠肠上皮细胞只有多巴胺受体D2时，可显著缓解MS疾病进展；② 在DRD2敲除的MS小鼠模型中，伴随着抗菌肽表达量显著减少和肠菌改变，且DRD2作用依赖于肠菌；③ 鉴定出47种只在雌鼠脊髓中有差异的代谢物，其中N-乙酰赖氨酸可显著抑制炎症反应，缓解自身免疫性脑脊髓炎发病；④ N-乙酰赖氨酸可显著降低MS相关小胶质细胞比例，提高增殖性和稳态小胶质细胞比例。
Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis
2023-11-21 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.10.016
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 小鼠中，心理应激使肠上皮的Gpr35表达减少，肠上皮敲除Gpr35可引发菌群依赖性抑郁样行为，与神经可塑性变化有关；② Gpr35-/-小鼠肠道菌群组成和色氨酸代谢物改变，单菌定植表明该小鼠中富集的狄氏副拟杆菌（Pd）可诱导抑郁；③ Pd使色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）减少、吲哚-3-乳酸增多，二者对抑郁相关脑区伏隔核的神经可塑性呈相反调节作用，补充IAld对应激或肠上皮敲除Gpr35的小鼠具有抗抑郁效果；④ 抑郁症患者中Pd增多、IAld减少。
A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior
01-09 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.009
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 本研究发现婴儿复合认知和肠道微生物群组成的关联最早在6月龄时就建立起来了；② 复合认知高于中位数（Inf-aboveCC）相比低于中位数（Inf-belowCC）的婴儿的肠道微生物群落具有更高的多样性和均匀度；③ 此外，Inf-aboveCC小鼠肠道富含已知与认知有关的Phocaeicola、拟杆菌和双歧杆菌；④ 认知能力较好婴儿的肠道微生物群的移植促进了受体小鼠的记忆，并调节了小鼠鼻周皮质（perirhinal cortex，PRC）的组氨酸代谢组。
Infant gut microbiota contributes to cognitive performance in mice
2023-12-04 , doi: 10.1016/j.chom.2023.11.004
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 开展一项随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入43名自病症（ASD）儿童随机分为益生菌组（2株罗伊氏乳杆菌组合）和安慰机组，干预持续6个月；② 益生菌干预不会改变自闭症的整体严重程度、刻板重复行为、微生物组组成或免疫谱，但可显著改善患儿社会功能；③ 构建ASD小鼠模型，补充罗伊氏乳杆菌ATCC-PTA-6475（而不是DSM-17938），可逆转小鼠社交缺陷，提示罗伊氏乳杆菌的有益作用可能是菌株特异性的。
Precision microbial intervention improves social behavior but not autism severity: A pilot double-blind randomized placebo-controlled trial
2023-12-18 , doi: 10.1016/j.chom.2023.11.021
Gastroenterology[IF:25.7]
① 浙江大学医学院的王良与国外团队合作发表文章，通过遗传工程鼠胚和细胞迁移实验，揭示了哺乳动物肠神经系统（ENS）完全源自迷走神经嵴细胞（vNCCs），推翻了先前关于骶部神经嵴细胞（sNCCs）也有贡献的观点；② 构建基因改造小鼠，对包括vNCCs的pan-NCCs或不包括vNCCs的骶/躯干部神经嵴细胞（s/tNCCs）进行谱系追踪，发现pan-NCCs和s/tNCCs对已经建立的神经嵴细胞（NCCs）有贡献，但只有pan-NCCs对ENS有贡献；③ 双谱系追踪结合三维重建显示，s/tNCCs以复杂的模式定居在骨盆神经丛和直肠周围组织中，解释了以往对其贡献的混淆；④ 共培养实验显示，自主神经、感觉和神经管外植物向直肠的细胞迁移是非特异性的；⑤ 对ENS前体进行谱系追踪，证明小鼠ENS的起源是独家由vNCCs提供。
Sacral neural crest-independent origin of the enteric nervous system in mouse
03-05 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.02.034
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 构建节食+压力诱导的过度进食障碍（OD）小鼠模型，发现肠道菌群的变化是过度进食的一个驱动因素；② OD小鼠的肠道菌群组成和代谢物改变，如乳杆菌和瘤胃球菌减少、犬尿酸（KYNA）降低，伴随着肠迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的过度兴奋，从而驱动小鼠过度进食；③ 临床神经性贪食症患者中也有相似的肠道菌群和KYNA的变化；④ 补充普氏粪杆菌（属于瘤胃球菌科）或KYNA能改善OD小鼠症状。
Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders
2023-10-03 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.005
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 心理压力如何扰乱肠道稳态尚待阐明，中国药科大学郝海平、郑啸、王广基团队与东南大学附属中大医院袁勇贵团队发表研究，揭示了该现象背后的肠菌介导的脑-肠途径机制；② 小鼠中，慢性压力会扰乱肠干细胞（ISC）谱系分化，减少肠上皮分泌细胞（如杯状细胞）数量；③ 压力通过交感神经输出，引起肠道菌群改变，使鼠乳杆菌增多，该菌通过生成代谢物吲哚-3-乙酸（IAA），干扰ISC线粒体生物能学，导致分泌细胞谱系分化受阻；④ 小鼠口服补充α-酮戊二酸可改善ISC分化，增强对压力引起的肠上皮损伤的抵抗力；⑤ 心理压力患者肠道中IAA生成增多；⑥ 总之，该研究表明心理压力下富集的特定肠菌及其代谢物（如IAA）可作为中继信号，通过干扰ISC线粒体呼吸，损害ISC分化，为相关疾病的治疗提供了新思路。
Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment
01-17 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.026
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 上海交通大学贾伟、郑晓皎和复旦大学刘铁民与团队发表最新研究，揭示了肠菌产生的神经活性物质高香草酸（HVA）通过调节突触完整性来缓解抑郁症的机制，为抑郁症治疗提供了新思路；② 抑郁症患者和抑郁模型小鼠中，肠道菌群改变，长双歧杆菌（Bl）和肠罗斯氏菌（Ri）减少，伴随血液HVA水平降低；③ Ri能在肠道中促进Bl丰度，而Bl可利用酪氨酸等底物生成HVA；④ 在2种抑郁模型小鼠中，补充HVA、Bl或Ri均能显著改善抑郁症状；⑤ 肠源性HVA能跨越血脑屏障进入大脑，通过抑制微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62蛋白的过度降解来防止突触自噬性死亡，保护海马体神经元突触前膜。
Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity
04-05 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.03.010
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 使用慢性社交压力的小鼠模型，对粪便样本进行16S和宏基因组测序，以确定病毒组如何受到调控，并对压力的影响做出贡献；② 慢性压力会导致小鼠行为、免疫和细菌组的改变，这些改变与多个病毒分类单元相关，包括有尾噬菌体纲的成员和某些分类未知的病毒；③ 将未经压力时的肠道病毒组自体移植到正在经历慢性社交压力的小鼠中，可成功保护其免受压力相关行为后果，有效恢复压力诱导的免疫细胞群、细胞因子释放、肠道细菌组以及杏仁核中基因表达的变化；④ 这些数据证明了病毒组在应激期间调节微生物组-肠-脑轴中的作用，表明在设计未来的微生物组导向疗法时应考虑这些病毒类群。
The gut virome is associated with stress-induced changes in behaviour and immune responses in mice
02-05 , doi: 10.1038/s41564-023-01564-y
JAMA Psychiatry[IF:22.5]
① 纳入49例重度抑郁症（MDD）患者（80%女性，平均31.7岁），1:1随机分组到每日益生菌干预或安慰剂组，同时服用抗抑郁药物，持续8周；② 根据线性混合模型，益生菌组第4周的汉密尔顿抑郁量表HAMD-17评分（11.00 vs. 14.04）、第8周的抑郁症状量表IDS自我报告评分（25.04 vs. 29.64）以及第4周和第8周的汉密尔顿焦虑量表HAMA评分较安慰剂组显著改善（11.71 vs. 14.70，8.17 vs. 10.95）；③ 药物依从性为97.2%，耐受性良好，无严重不良反应。
Acceptability, Tolerability, and Estimates of Putative Treatment Effects of Probiotics as Adjunctive Treatment in Patients With Depression - A Randomized Clinical Trial
2023-06-14 , doi: 10.1001/jamapsychiatry.2023.1817
Nature Neuroscience[IF:21.2]
① 通过病毒注射探究能量缺乏对儿茶酚胺能神经元（VLM-CA）活性影响，发现促食欲VLM-CA会诱导T细胞再分配；② 利用化学遗传学激活VLM-CA可阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎发生和发展，改善大脑炎症和损伤；③ 去除VLM-CA可逆转空腹介导的T细胞分布，这些神经元激活以CXCR4/CXCL12轴突依赖方式驱动T细胞到骨髓，与刺激皮质酮分泌的神经回路有关；④ 与空腹类似，持续激活VLM-CA可抑制自身免疫小鼠模型T细胞活化增殖和细胞因子产生，缓解疾病症状。
Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice
01-05 , doi: 10.1038/s41593-023-01543-w
Nature Neuroscience[IF:21.2]
① 开发出一种贝叶斯差异排序算法，重新分析25个先前发表数据集的ASD患者相关分子和分类特征；② 肠脑轴功能结构与ASD表型异质性相关，且自闭症特有代谢途径与普氏菌属、双歧杆菌属和拟杆菌属等菌属有关；③ 特定微生物编码的ASD相关氨基酸、碳水化合物和脂质谱与大脑基因表达变化、限制性饮食模式和促炎细胞因子谱相关；④ 在年龄和性别匹配队列中揭示的功能结构在兄弟姐妹匹配队列中不存在， 菌群组成时间变化与ASD表型间存在强关联。
Multi-level analysis of the gut–brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles
2023-06-26 , doi: 10.1038/s41593-023-01361-0
Gut[IF:23]
① 纳入24624例帕金森病（PD）患者，匹配24624例健康对照、19046例阿尔茨海默症、23943例脑血管疾病患者进行对照分析；② PD组胃肠道综合征增加，胃轻瘫、吞咽困难、无腹泻和便秘的肠易激综合征（IBS）在PD队列和病例对照中均显示与PD的相关性；③ 便秘型IBS和假性肠梗阻分别在PD病例对照和队列分析中显示PD特异性，功能性消化不良、腹泻型IBS、腹泻和大便失禁与PD无显著关联；④ 阑尾切除降低PD风险，炎症性肠病和迷走神经切断术与PD无关。
Gastrointestinal syndromes preceding a diagnosis of Parkinson’s disease: testing Braak’s hypothesis using a nationwide database for comparison with Alzheimer’s disease and cerebrovascular diseases
2023-08-24 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-329685
Gut[IF:23]
① 一项随机对照交叉试验，59名超重成人进行14天益生元（菊粉30g/天）和安慰剂干预，探究益生元对食物决策相关大脑活动的影响；② 益生元降低了受试者面对高热量食物刺激时大脑腹侧被盖区和右侧眶额皮层（奖赏相关决策区域）的活动；③ 益生元改变了肠道菌群，产短链脂肪酸（SCFA）的双歧杆菌增多，69个菌群功能通路改变；④ 鉴定出与脑活动变化相关的菌群变化特征，如放线菌丰度和产SCFA相关功能通路（如ABC转运体代谢）的上调等。
Prebiotic diet changes neural correlates of food decision-making in overweight adults: a randomised controlled within-subject cross-over trial
2023-10-04 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330365
Nature Cell Biology[IF:17.3]
① 肠道菌群通过产生维生素B12调节秀丽隐杆线虫的兴奋性信号；② 维生素B12通过蛋氨酸/s-腺苷甲硫氨酸（Met/SAM）循环和肠内胆碱氧化途径之间的代谢串扰，降低神经系统中的胆碱能信号；③ 维生素B12驱动代谢重新布线，并减少游离胆碱的可用性，游离胆碱被神经元用于合成乙酰胆碱；④ 维生素B12对胆碱能信号传导的抑制作用被高亲和胆碱转运体CHO-1的突变所阻断。
Vitamin B12 produced by gut bacteria modulates cholinergic signalling
01-02 , doi: 10.1038/s41556-023-01299-2
Immunity[IF:25.5]
① 通过筛选秀丽隐杆线虫的主要神经递质，发现γ-氨基丁酸（GABA）缺乏会增强线虫对致病性铜绿假单胞菌PA14感染的易感性；② 肠神经元和肠平滑肌之间的GABA信号通过PMK-1/p38依赖、IIS/DAF-16和DBL-1/TGF-β不依赖的途径促进肠道防御；③ 神经肽FLP-6作用于肠道GABA信号下游；④ 肠平滑肌细胞表达分泌FLP-6，并作为肠上皮旁分泌分子发挥作用；⑤ FLP-6抑制肠上皮中与PMK-1/p38通路平行并聚合的转录因子ZIP-10和KLF-1，以实现先天免疫和肠道防御。
GABAergic signaling between enteric neurons and intestinal smooth muscle promotes innate immunity and gut defense in Caenorhabditis elegans
2023-07-11 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.06.004
Immunity[IF:25.5]
① 多发性硬化患者（MS）粪便苯乙胺含量显著高于健康对照且存在性别差异，基因敲除发现小鼠肠上皮细胞只有多巴胺受体D2时，可显著缓解MS疾病进展；② 在DRD2敲除的MS小鼠模型中，伴随着抗菌肽表达量显著减少和肠菌改变，且DRD2作用依赖于肠菌；③ 鉴定出47种只在雌鼠脊髓中有差异的代谢物，其中N-乙酰赖氨酸可显著抑制炎症反应，缓解自身免疫性脑脊髓炎发病；④ N-乙酰赖氨酸可显著降低MS相关小胶质细胞比例，提高增殖性和稳态小胶质细胞比例。
Intestinal epithelial dopamine receptor signaling drives sex-specific disease exacerbation in a mouse model of multiple sclerosis
2023-11-21 , doi: 10.1016/j.immuni.2023.10.016
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 小鼠中，心理应激使肠上皮的Gpr35表达减少，肠上皮敲除Gpr35可引发菌群依赖性抑郁样行为，与神经可塑性变化有关；② Gpr35-/-小鼠肠道菌群组成和色氨酸代谢物改变，单菌定植表明该小鼠中富集的狄氏副拟杆菌（Pd）可诱导抑郁；③ Pd使色氨酸代谢物吲哚-3-甲醛（IAld）减少、吲哚-3-乳酸增多，二者对抑郁相关脑区伏隔核的神经可塑性呈相反调节作用，补充IAld对应激或肠上皮敲除Gpr35的小鼠具有抗抑郁效果；④ 抑郁症患者中Pd增多、IAld减少。
A Gpr35-tuned gut microbe-brain metabolic axis regulates depressive-like behavior
01-09 , doi: 10.1016/j.chom.2023.12.009
Gastroenterology[IF:25.7]
① 浙江大学医学院的王良与国外团队合作发表文章，通过遗传工程鼠胚和细胞迁移实验，揭示了哺乳动物肠神经系统（ENS）完全源自迷走神经嵴细胞（vNCCs），推翻了先前关于骶部神经嵴细胞（sNCCs）也有贡献的观点；② 构建基因改造小鼠，对包括vNCCs的pan-NCCs或不包括vNCCs的骶/躯干部神经嵴细胞（s/tNCCs）进行谱系追踪，发现pan-NCCs和s/tNCCs对已经建立的神经嵴细胞（NCCs）有贡献，但只有pan-NCCs对ENS有贡献；③ 双谱系追踪结合三维重建显示，s/tNCCs以复杂的模式定居在骨盆神经丛和直肠周围组织中，解释了以往对其贡献的混淆；④ 共培养实验显示，自主神经、感觉和神经管外植物向直肠的细胞迁移是非特异性的；⑤ 对ENS前体进行谱系追踪，证明小鼠ENS的起源是独家由vNCCs提供。
Sacral neural crest-independent origin of the enteric nervous system in mouse
03-05 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.02.034
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 构建节食+压力诱导的过度进食障碍（OD）小鼠模型，发现肠道菌群的变化是过度进食的一个驱动因素；② OD小鼠的肠道菌群组成和代谢物改变，如乳杆菌和瘤胃球菌减少、犬尿酸（KYNA）降低，伴随着肠迷走神经-孤束核-丘脑室旁核环路的过度兴奋，从而驱动小鼠过度进食；③ 临床神经性贪食症患者中也有相似的肠道菌群和KYNA的变化；④ 补充普氏粪杆菌（属于瘤胃球菌科）或KYNA能改善OD小鼠症状。
Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders
2023-10-03 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.09.005
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 心理压力如何扰乱肠道稳态尚待阐明，中国药科大学郝海平、郑啸、王广基团队与东南大学附属中大医院袁勇贵团队发表研究，揭示了该现象背后的肠菌介导的脑-肠途径机制；② 小鼠中，慢性压力会扰乱肠干细胞（ISC）谱系分化，减少肠上皮分泌细胞（如杯状细胞）数量；③ 压力通过交感神经输出，引起肠道菌群改变，使鼠乳杆菌增多，该菌通过生成代谢物吲哚-3-乙酸（IAA），干扰ISC线粒体生物能学，导致分泌细胞谱系分化受阻；④ 小鼠口服补充α-酮戊二酸可改善ISC分化，增强对压力引起的肠上皮损伤的抵抗力；⑤ 心理压力患者肠道中IAA生成增多；⑥ 总之，该研究表明心理压力下富集的特定肠菌及其代谢物（如IAA）可作为中继信号，通过干扰ISC线粒体呼吸，损害ISC分化，为相关疾病的治疗提供了新思路。
Psychological stress-induced microbial metabolite indole-3-acetate disrupts intestinal cell lineage commitment
01-17 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.026
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 上海交通大学贾伟、郑晓皎和复旦大学刘铁民与团队发表最新研究，揭示了肠菌产生的神经活性物质高香草酸（HVA）通过调节突触完整性来缓解抑郁症的机制，为抑郁症治疗提供了新思路；② 抑郁症患者和抑郁模型小鼠中，肠道菌群改变，长双歧杆菌（Bl）和肠罗斯氏菌（Ri）减少，伴随血液HVA水平降低；③ Ri能在肠道中促进Bl丰度，而Bl可利用酪氨酸等底物生成HVA；④ 在2种抑郁模型小鼠中，补充HVA、Bl或Ri均能显著改善抑郁症状；⑤ 肠源性HVA能跨越血脑屏障进入大脑，通过抑制微管相关蛋白1轻链3（LC3）和SQSTM1/p62蛋白的过度降解来防止突触自噬性死亡，保护海马体神经元突触前膜。
Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity
04-05 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.03.010
Nature Neuroscience[IF:21.2]
① 通过病毒注射探究能量缺乏对儿茶酚胺能神经元（VLM-CA）活性影响，发现促食欲VLM-CA会诱导T细胞再分配；② 利用化学遗传学激活VLM-CA可阻止实验性自身免疫性脑脊髓炎发生和发展，改善大脑炎症和损伤；③ 去除VLM-CA可逆转空腹介导的T细胞分布，这些神经元激活以CXCR4/CXCL12轴突依赖方式驱动T细胞到骨髓，与刺激皮质酮分泌的神经回路有关；④ 与空腹类似，持续激活VLM-CA可抑制自身免疫小鼠模型T细胞活化增殖和细胞因子产生，缓解疾病症状。
Fasting-activated ventrolateral medulla neurons regulate T cell homing and suppress autoimmune disease in mice
01-05 , doi: 10.1038/s41593-023-01543-w
Nature Metabolism[IF:18.9]
① 结合病毒示踪技术、体内多电极电生理记录和显微内窥镜钙成像，确定背侧中缝核中的5-羟色胺能神经元（5-HTDRN）与迷走神经的背侧运动核中的乙酰胆碱能神经元（AChDMV）以及胃之间的连接；② 在慢性压力伴随下，5-HTDRN → AChDMV → 胃回路被抑制，伴随着胃功能的低活化；③ 通过人工激活这一回路，可以逆转雄性和雌性小鼠慢性压力诱发的胃功能障碍；④ 5-HTDRN → AChDMV → 胃回路与压力驱动的胃功能障碍相关。
Brain regulation of gastric dysfunction induced by stress
2023-08-17 , doi: 10.1038/s42255-023-00866-z
Nature Metabolism[IF:18.9]
① 通过构建三种不同慢性应激诱导的小鼠抑郁模型，发现应激会下调脲酶阳性菌降低循环氨水平；② 外源性补充嗜热链球菌可逆转氨水平的下降，改善粪菌移植所致受体小鼠的抑郁样行为；③ 抑制肠道氨产生可诱发小鼠抑郁样行为，降低其内侧前额叶皮层脑区谷氨酰胺及GABA水平，补充谷氨酰胺可逆转GABA能突触传递缺陷并改善小鼠抑郁样行为；④ 在治疗方面，氯化铵干预可通过增加星形胶质细胞合成谷氨酰胺，挽救抑郁症小鼠模型的行为异常和GABA能缺陷。
Gut microbiome-derived ammonia modulates stress vulnerability in the host
2023-10-23 , doi: 10.1038/s42255-023-00909-5
