过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。
Nature Reviews Immunology[IF:67.7]
① 肠道微生物及其产物可影响如化疗、放疗、免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法等多种癌症治疗效果；② 肠道微生物及其产物可改善癌症治疗导致的粘膜炎、结肠炎、神经毒性等副作用；③ 肠道微生物相关分子模式（MAMP）可激活NOD2等模式识别受体，驱动炎症反应；④ 肠道微生物向肿瘤和淋巴结的转移可增强免疫细胞激活，并可改变免疫检查点分子的表达；⑤ 粪菌移植、饮食、益生菌、益生元、抗生素和噬菌体等可调节肠道菌群，从而改善癌症治疗效果。
Role of the microbiota in response to and recovery from cancer therapy
2023-11-06 , doi: 10.1038/s41577-023-00951-0
Nature Reviews Microbiology[IF:69.2]
① 结直肠癌（CRC）患者肠道菌群组成结构、代谢途径等发生明显改变；② 携带pks基因岛序列的大肠杆菌、产肠毒素脆弱拟杆菌和具核梭杆菌是CRC驱动因素的证据最为有力，但尚未有特定细菌被证明能直接导致CRC；③ 基因毒性、宿主免疫调节和致癌信号通路激活可能是微生物驱动CRC的潜在机制，菌群或通过细菌生物膜、菌群的净代谢输出影响CRC发生；④ 未来应深入研究微生物群如何影响CRC的发生和进展，开发基于肠道及瘤内菌群的诊断和治疗手段。
The microbial landscape of colorectal cancer
2023-10-04 , doi: 10.1038/s41579-023-00973-4
Nature Medicine[IF:58.7]
① 一项多中心1期试验纳入20名未经治疗的晚期黑色素瘤患者，单次口服健康供体粪菌移植（FMT）胶囊后进行抗PD-1免疫治疗，中位随访20.7个月；② 安全性方面，单独FMT及联合免疫治疗后，分别有0和5名患者发生3级不良事件；③ 客观缓解率65%，有4名患者完全应答；④ 所有患者都有其对应供体的菌株植入，但只有应答者的菌株植入率随时间增加；⑤ FMT后，应答者中特定肠菌富集（如某些瘤胃球菌属物种）；⑥ 小鼠实验表明，健康供体菌群有助于抗PD-1治疗。
Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial
2023-07-06 , doi: 10.1038/s41591-023-02453-x
Nature Medicine[IF:58.7]
① 通过对175名接受免疫检查点阻断（ICB）治疗的晚期黑色素瘤患者进行纵向的基于物种基因组分箱（SGBs）的肠道微生物组分析，研究揭示出与治疗效果相关的微生物组变化，为指导通过调控微生物组以增强ICB疗效提供了重要参考；② 在实现12个月或更长无进展生存期（PFS≥12）的患者与PFS小于12个月（PFS <12）的患者之间，发现了99个SGB有不同的表达模式，其中20个SGB丰度在基线时差异显著，42个SGB仅在治疗后差异显著；③ 识别出5个SGB在PFS≥12的患者中持续高表达，而4个SGB在PFS<12的患者中持续高表达；④ 通过构建这些SGB的对数比值，发现其与总生存期有关联；⑤ 不同的临床情境下存在不同的微生物组动态，包括ICB方案类型、免疫相关不良事件的发展以及合并用药情况。
Longitudinal gut microbiome changes in immune checkpoint blockade-treated advanced melanoma
02-16 , doi: 10.1038/s41591-024-02803-3
Nature Medicine[IF:58.7]
① 对106名接受免疫检查点阻断（ICB）组合治疗（抗PD-1+抗CTLA-4）的罕见癌患者的肠道微生物进行深度测序分析，发现菌株水平的肠菌丰度特征比菌种水平的特征能更好地预测治疗效果；② 识别出22个与治疗反应相关的关键菌株，大部分属于厚壁菌门，7个与疗效正相关的菌株中有4个来自粪杆菌属（Faecalibacterium）；③ 对6项可比研究的数据进行荟萃分析（n=364），发现上述菌群特征在使用相同治疗方案的队列中具有较好的泛化性（跨癌症、跨国家），但不能推广到抗PD-1单药队列，提示肠道菌群特征对不同的ICB治疗方案具有特异性；④ 本研究强调了在开发基于肠道微生物的诊疗方法时，或应根据ICB治疗方案而非癌症类型进行定制，并强调了菌株分辨率在开发微生物组生物标志物中的重要性。
A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types
03-01 , doi: 10.1038/s41591-024-02823-z
Nature Reviews Clinical Oncology[IF:81.1]
① 研究肠道菌群失调与菌群组织定殖/感染之间的关联，可为胰腺癌、尿路上皮癌等癌症的病因、预防及治疗提供新的见解；② 癌症患者与看似无关的其它疾病的患者共享肠道菌群特征，这些疾病的特征是健康相关共生菌群与慢性炎症疾病相关共生菌群的失衡；③ 已鉴定出在不同的癌症组织分型中具有共性的肠道肿瘤菌群特征（GOMS）；④ GOMS或可作为多种癌症类型的非侵入性的、具有成本效益的早期诊断方式，或可用于预测对免疫检查点抑制剂的耐药性。
Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as next-generation biomarkers for cancer immunotherapy
2023-06-26 , doi: 10.1038/s41571-023-00785-8
Nature Reviews Clinical Oncology[IF:81.1]
① 饮食是塑造肠道菌群组成和功能的关键因素；② 靶向PD-1、PD-L1或CTLA 4的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法可改善肿瘤诱导的免疫抑制；③ 肠道菌群可提高ICI的治疗效果，并降低ICI治疗的副作用；④ 肠道菌群代谢产物（肌苷、氧化三甲胺、环二腺苷酸、吲哚3-乙酸等）增强抗肿瘤免疫；⑤ 饮食、益生元、益生菌、后生元、粪菌移植、人工菌群等可改善肠道菌群，提高ICI疗效；⑥ 根据患者的肠道菌群特性、全身免疫参数和肿瘤特征进行个性化治疗十分必要。
Towards modulating the gut microbiota to enhance the efficacy of immune-checkpoint inhibitors
2023-07-24 , doi: 10.1038/s41571-023-00803-9
Nature Reviews Clinical Oncology[IF:81.1]
① 有益和有害菌群平衡对肠道健康至关重要，菌群失调或改变（包括其他非细菌微生物）可能会导致各种肠道疾病的发生；② 肠菌可能通过基因毒性介导的遗传变异、致癌信号级联传导、炎症、促使免疫逃逸的发生、微生物-宿主间的共代谢以及营养组分变化等促进CRC发生；③ 宿主遗传/表观遗传特征与肠菌间存在双向交互作用，肠菌能够放大致癌因子下游效应，促进CRC的发展；④ 肠菌会影响免疫检查点抑制剂的治疗效果，也可作为肿瘤生物标志物。
Gut microbiota in colorectal cancer development and therapy
2023-05-11 , doi: 10.1038/s41571-023-00766-x
Nature Reviews Cancer[IF:72.5]
① 不同细菌参与胃癌、胆囊癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌的发生发展；② 如胃癌中的幽门螺杆菌、胆囊癌中的肠道沙门氏菌、结直肠癌中的大肠杆菌、空肠弯曲杆菌、脆弱拟杆菌、厌氧肽链球菌、艰难梭菌、摩氏摩根菌、具核梭杆菌；③ 早期检测、药物预防、饮食调节影响癌症易感性，噬菌体疗法、工程化细菌、胞外膜囊泡或可治疗癌症；④ 肠道菌群与癌症的机制和临床研究、动物模型、样品收集和污染、分析和去杂方法仍是挑战。
Bacteria in cancer initiation, promotion and progression
2023-07-03 , doi: 10.1038/s41568-023-00594-2
Nature[IF:50.5]
① 小鼠中，与无菌和抗生素处理相比，肠道菌群可增强抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗；② 菌群通过降低树突细胞的PD-L2和CD8+ T细胞的RGMb（PD-L2的一个结合受体）的表达，来促进抗肿瘤免疫，共生肠菌Coprobacillus cateniformis可下调PD-L2也有相似效应；③ 在抵抗抗PD-1/PD-L1治疗的小鼠模型中（无菌/抗生素处理/定植不应答抗PD-1治疗的患者菌群），阻断PD-L2-RGMb通路（如抗PD-L2或抗RGMb抗体）与抗PD-1/PD-L1的联合治疗，可有效抑制肿瘤生长。
Targeting PD-L2–RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance
2023-05-03 , doi: 10.1038/s41586-023-06026-3
Nature[IF:50.5]
① 人胶质母细胞瘤组织和细胞系的HLA II类分子提呈的抗原中包括来自细菌的肽，这些细菌肽可被患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）识别（反应较弱），并能诱导分泌促炎细胞因子；② 采用无偏倚的抗原发现方法表明，源自TIL的靶向胶质母细胞瘤新抗原的一个CD4+ T细胞克隆（TCC88）不仅能识别肿瘤衍生肽，对广泛的病原体和肠道菌群衍生的肽也有强烈反应；③ 这些微生物肽能在TIL甚至外周血记忆T细胞中引起针对肿瘤靶点的交叉反应性T细胞应答。
Microbial peptides activate tumour-infiltrating lymphocytes in glioblastoma
2023-05-17 , doi: 10.1038/s41586-023-06081-w
Nature[IF:50.5]
① 本研究开发了一种离体的迷你结肠模型，可用于研究结直肠癌（CRC）肿瘤发生及其环境决定因素，弥合了现有体外和体内模型之间的差距；② 通过支架引导的类器官组织工程技术，构建了具有隐窝和肠腔等生理结构的迷你结肠模型；③ 该系统可通过药物+蓝光照射，在时空层面控制致癌基因的激活，从而在体外复现CRC肿瘤发生过程，并能在单细胞分辨率下对诱导的肿瘤进行长达数周的实时追踪，而无需打破培养；④ 这些诱导的迷你结肠展现了丰富的肿瘤内和肿瘤间多样性，并复现了体内CRC的关键病理生理特征；⑤ 通过微调细胞固有和非固有参数，迷你结肠可用于鉴定致癌决定因素（如Gpx2、细菌代谢物和膳食成分）和药物研究。
Spatiotemporally resolved colorectal oncogenesis in mini-colons ex vivo
04-24 , doi: 10.1038/s41586-024-07330-2
Nature[IF:50.5]
① 本研究通过对小鼠模型中移植的结直肠癌（CRC）类器官进行转录组和染色质可及性等分析，揭示了转录因子SOX17在早期CRC免疫逃逸中的关键作用；② 携带3种CRC相关突变的类器官移植到小鼠结肠后，在肿瘤发生早期（包括腺瘤阶段），肿瘤细胞会重新高表达SOX17（在胎儿肠道发育时表达但在之后关闭的一种转录因子）；③ SOX17的缺失不影响CRC类器官的体外增殖，但会大幅减少其在小鼠体内生长，这与产IFNγ的效应CD8+ T细胞对肿瘤的浸润和清除有关；④ 机制上，SOX17会驱动胎儿肠道基因表达程序，促使肿瘤细胞向低表达MHC-I的具有免疫逃逸特性的LGR5- 细胞分化，抑制肿瘤细胞对IFNγ的感知和响应，从而削弱抗肿瘤免疫。
SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers
02-28 , doi: 10.1038/s41586-024-07135-3
Nature[IF:50.5]
① 上海交通大学王红阳、北京大学白凡、国家肝癌科学中心/东方肝胆外科医院陈磊与团队发表研究，通过对494例肝细胞癌（HCC）样本进行深度全基因组测序，揭示了中国人HCC的详细基因组特征和进化历史，为临床治疗提供重要参考；② 鉴定出6个编码和28个非编码的新驱动候选基因（非编码突变与肝代谢的失调有关），以及5种之前未描述的突变特征，包括与马兜铃酸相关的插入/缺失和双碱基特征，以及一种新的单碱基替换特征SBS_H8；③ 通过五核苷酸环境分析和实验验证，确认SBS_H8与马兜铃酸相关的SBS22有明显区别；④ HBV整合可以形成染色体外环状DNA，导致拷贝数和基因表达的增加；⑤ 染色体破碎、染色体重排和染色体突变等灾难性事件也可能发生在肝癌发生的后期阶段；⑥ 体内外实验发现，纤维蛋白原α链（FGA）作为编码和非编码的候选驱动因子，能够调控HCC的进展和转移。
Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas
02-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07054-3
Nature[IF:50.5]
① 具核梭杆菌（Fn）是一种口腔菌，但在结直肠癌（CRC）中富集并可促癌，这项研究对人类Fn菌株进行大规模比较基因组学分析，发现Fn动物亚种（Fna）中的1个分支Fna C2是促CRC的主要元凶；② 该研究生成了135个Fn菌株的完整基因组（包括无癌个体的口腔菌株和CRC患者的肿瘤菌株），鉴定出CRC中富集的483个遗传因子；③ 肿瘤菌株主要属于Fna，Fna又可分为Fna C1和Fna C2两个分支，只有Fna C2在CRC肿瘤中富集；④ 确定了195个Fna C2相关遗传因子，可能赋予其更强的细胞侵袭性（如fap2）、代谢能力（如eut和pdu操纵子）和胃肠道定植能力（如抵抗胃酸）；⑤ Fna C2显著增加模型小鼠的肠道腺瘤数量，改变肠道代谢特征，增加氧化应激；⑥ CRC患者肿瘤组织和大队列粪便菌群分析，进一步证实了Fna C2与CRC的关系；⑦ 总之，Fna C2是Fn的一个高毒性亚群，应成为CRC机理研究和药物研发的主要关注点。
A distinct Fusobacterium nucleatum clade dominates the colorectal cancer niche
03-20 , doi: 10.1038/s41586-024-07182-w
Cell[IF:45.5]
① 开发了一种高度复用的质谱平台以及Trellis方法，对＞2500个结直肠癌患者衍生类器官（PDO）和癌相关成纤维细胞（CAF）培养物进行单细胞水平的药物反应分析；② 即使对于抵抗化疗的PDO，药物对细胞周期阻断和DNA损伤的作用都较普遍，但药物诱导的凋亡则较少见且有患者特异性，与细胞的翻译后修饰信号有关；③ CAF能调节PDO可塑性，将增殖型结肠干细胞（proCSC）转变为慢周期的再生结肠干细胞（revCSC），从而在化疗中保护癌细胞。
Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses
2023-12-07 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.005
Cell[IF:45.5]
① 对31例人结直肠癌（CRC）样本进行空间多组学分析，将瘤内不同区域作为癌症演化中的快照，绘制个体化的CRC进展轨迹谱系生物地理学图谱；② 肿瘤演化可归为3种主要模型，且可将局部肿瘤区域定位到涉及染色体不稳定性（CIN+）途径和高突变（HM）途径的癌症进展伪时间线上；③ 发现一种沿CIN+途径进展的免疫排斥（IEX）特征（DDR1、TGFBI、PAK4和DPEP1上调），呈现出细胞毒性免疫的抑制，可预测患者不良预后。
Molecular cartography uncovers evolutionary and microenvironmental dynamics in sporadic colorectal tumors
2023-12-07 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.006
Cell[IF:45.5]
① 对1107个结肠类器官的系统性单细胞分析揭示了受细胞内外信息（致癌突变和基质信号）调控的结肠干细胞（CSC）表型景观图谱；② 图谱两端分别是CLU+再生CSC（revCSC）和LRIG1+高增殖CSC（proCSC）；③ 成纤维细胞通过基质配体WNT3A和TGF-β1上调上皮YAP信号，使上皮细胞（EC）向revCSC极化；④ APC缺失和KRASG12D致癌突变及基质EGF/EREG则激活MAPK/PI3K信号，使EC向proCSC极化；⑤ APC缺失和KRASG12D共同阻断基质-上皮互作，将EC困在proCSC状态。
An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization
2023-12-07 , doi: 10.1016/j.cell.2023.11.004
Cell[IF:45.5]
① 开发一种用于鉴定药物-菌群关联的新计算方法PARADIGM， 用其分析接受异基因造血细胞移植（allo-HCT）癌症患者的纵向粪便菌群和用药记录数据；② 一些非抗生素药物，如泻药、止吐药和阿片类药物，与肠球菌属的相对丰度升高和菌群α-多样性降低相关；③ 用药物抗菌活性的体外测量数据检验了PARADIGM发现的药物-菌群关联；④ allo-HCT期间，菌种内的优势菌株的遗传趋同增加与抗生素相关；⑤ 药物-菌群关联可预测allo-HCT后的菌群轨迹和临床结果。
High-resolution analyses of associations between medications, microbiome, and mortality in cancer patients
2023-06-08 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.007
Cell[IF:45.5]
① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（Sa）；② Sa在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中，Sa可在胃中定植并引起急性胃炎，Sa长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上，Sa的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了Sa的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明Sa是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。
Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004
Cell[IF:45.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Science[IF:44.7]
① 抗生素（ABX）治疗后，Enterocloster菌属物种的反弹/再定植，通过其对胆汁酸的影响下调回肠的MAdCAM-1（α4β7整合素的配体）表达；② MAdCAM-1表达的降低，促进了肠道中具有免疫抑制作用的α4β7+CD4+调节性T细胞（Treg17）大量离开肠道，迁移到肿瘤中，这与ABX损害靶向PD-1免疫治疗效果有关；③ PD-1阻断治疗的抗癌效果依赖于MAdCAM-1–α4β7轴，阻断IL-17A或肝脏异位表达MAdCAM-1以截留肠道Treg17，可逆转ABX引起的免疫抑制；④ 肺癌、肾癌和膀胱癌患者中，低水平的血清可溶性MAdCAM-1与肠道菌群失调和不良预后相关。
A microbiota-modulated checkpoint directs immunosuppressive intestinal T cells into cancers
2023-06-09 , doi: 10.1126/science.abo2296
Science[IF:44.7]
① 开发了一种益生菌引导的CAR-T细胞（ProCAR）平台，用于实体瘤治疗；② 以大肠杆菌Nissle1917为底盘构建工程菌，其能定植于实体瘤并向肿瘤核心释放合成抗原ProTag（包含结合肿瘤胞外基质的HBD以及可被工程化CAR-T识别的GFP），从而将肿瘤标记为CAR-T细胞的攻击目标；③ 进一步构建了能共同释放趋化因子的多功能工程菌，增强CAR-T细胞对肿瘤的浸润和治疗反应；④ 在大肠癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中证实了ProCAR的安全有效性。
Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting
2023-10-12 , doi: 10.1126/science.add7034
Science[IF:44.7]
① 以贝氏不动杆菌为底盘，基于其天然感受态特性，结合CRISPR-Cas系统，构建能检测靶标游离DNA的工程菌，该方法命名为CATCH（靶向的、CRISPR区分的水平基因转移细胞检测法）；② 以结直肠癌（CRC）致癌突变KRASG12D为靶标构建工程菌，使其在摄取含该突变基因（而非野生型基因）的游离DNA时，通过DNA同源重组获得卡那霉素抗性，进而可被检测；③ 在体外（细胞和类器官与工程菌共培养）和体内（经直肠灌肠将工程菌输送到小鼠CRC模型中）验证了该方法的可行性。
Engineered bacteria detect tumor DNA
2023-08-10 , doi: 10.1126/science.adf3974
Science[IF:44.7]
① 本研究揭示了维生素D通过调节肠道菌群组成来增强抗肿瘤免疫和免疫治疗效果的新机制；② Gc球蛋白缺失或增加膳食维生素D（VD）摄入，以提高小鼠器官组织中的VD可用性，可增强小鼠对移植肿瘤的抗肿瘤免疫和免疫治疗应答；③ 菌群移植等实验表明，肠道菌群介导了VD可用性对小鼠抗肿瘤免疫的作用；④ 高VD可用性通过作用于肠上皮细胞影响肠道菌群，尤其增加脆弱拟杆菌的丰度，在保持膳食VD摄入量的情况下，口服脆弱拟杆菌可提高小鼠对肿瘤的抵抗力；⑤ 人类中，较高的血清VD水平与癌症风险降低相关，较高的VD可用性（用VDR靶基因表达特征反映）与癌症患者更好的预后和免疫治疗应答相关；⑥ 这些发现揭示了VD、肠道菌群和抗肿瘤免疫之间的关联，为癌症治疗提供了新的视角。
Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity
04-25 , doi: 10.1126/science.adh7954
Cancer Cell[IF:48.8]
① 在两种小鼠CRC模型中，发现麦芽香肉杆菌干预以雌性特异性方式减少肠道肿瘤形成；② 雌激素通过增加与该细菌的DD-CPase结合的SLC3A2结肠表达，促进麦芽香肉杆菌附着和定植；③ 代谢组学和转录组学揭示麦芽香肉杆菌干预通过肠道微生物组和维生素D受体依赖方式，促进小鼠肠道维生素D丰度增加和VDR信号的粘膜激活；④ 体外发酵系统证实麦芽香肉杆菌可与普拉梭菌的代谢交叉喂养，将麦芽香肉杆菌产生的7-脱氢胆固醇转为维生素D，激活宿主VDR信号。
Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice
2023-07-20 , doi: 10.1016/j.ccell.2023.06.011
Cancer Cell[IF:48.8]
① 将KPC细胞原位和皮下植入全身IL-17RA缺陷和对照小鼠，菌群驱动的全身IL-17升高会促进胰腺肿瘤生长；② 构建肠上皮细胞缺乏IL-17RA表达小鼠，肠道IL-17RA基因缺失会促进微生物驱动的IL-17信号依赖性胰腺肿瘤生长；③ 构建小鼠胶质瘤模型，肠道IL-17-IL-17RA依赖性菌群失调可远程影响肿瘤生长，其生成的B细胞具有促肿瘤能力；④ Th17和B细胞是肿瘤中IL-17A和IL-17F主要来源，人类胰腺癌循环细胞和肿瘤浸润细胞表达IL-17，其水平与DUOX2相关。
Gut epithelial Interleukin-17 receptor A signaling can modulate distant tumors growth through microbial regulation
2023-12-28 , doi: 10.1016/j.ccell.2023.12.006
Cancer Cell[IF:48.8]
① 副干酪乳杆菌CNCM I-5220衍生的后生元（细菌代谢产物）改善癌症免疫疗法；② 体外后生元处理能上调人和小鼠癌细胞系的HLA I表达，后生元处理的癌细胞可增强肿瘤抗原（TA）特异性CD8+ T细胞反应；③ 体内实验中，后生元与免疫疗法联用会影响肿瘤生长，并上调肿瘤MHC I抗原表达，增加肿瘤特异性CD8+ T细胞数量，延长小鼠生存期；④ 后生元诱导MYD88 NF-κB的激活，上调NLRC5，NLRC5是后生元介导肿瘤细胞上调HLA I表达的关键因子。
Sensitizing cancer cells to immune checkpoint inhibitors by microbiota-mediated upregulation of HLA class I
2023-09-21 , doi: 10.1016/j.ccell.2023.08.014
Journal of Clinical Oncology[IF:42.1]
① 两个独立队列分别纳入异基因造血细胞移植（HCT）患者74例、接受化疗的急性髓系白血病（AML）患者26例，2:1随机分组至口服胶囊粪菌移植（FMT）治疗和安慰剂组，3个月内最多治疗3次，评估4个月时的全因感染率；② HCT和AML队列中，FMT组与对照组在4个月时的感染密度均无显著差异（0.74 vs. 0.91，0.93 vs. 1.25 例/100患者-天）；③ 较安慰剂，FMT改善抗生素导致的肠道菌群多样性破坏，恢复多种厌氧菌丰度并降低肠球菌属、链球菌属的丰度。
Randomized Double-Blind Phase II Trial of Fecal Microbiota Transplantation Versus Placebo in Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation and AML
2023-05-26 , doi: 10.1200/JCO.22.02366
Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:30.9]
① 国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院魏文强与团队，首次全面评估了全球185个国家的胃肠道癌症发病和死亡风险，揭示了不同地区的异质性和与社会经济发展水平的关系；② 每12人中有1人罹患、16人中有1人死于胃肠道癌症；③ 男性的发病和死亡风险 (9.53%、7.23%) 高于女性 (6.84%、5.09%)；④ 结肠直肠癌的风险最高 (患病38.5%，死亡28.2%) ，其次是胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌和胆囊癌；⑤ 东亚地区的患病和死亡风险最高，且有最高的胃癌、肝癌、食管癌和胆囊癌风险，澳大利亚和新西兰结肠直肠癌风险最高，西欧胰腺癌风险最高；⑥ 人类发展指数较高的国家 (第3四分位) 风险最高；⑦ 需要针对癌症类型、国家和区域制定癌症防控计划。
Global, regional, and national lifetime risks of developing and dying from gastrointestinal cancers in 185 countries: a population-based systematic analysis of GLOBOCAN
01-04 , doi: 10.1016/S2468-1253(23)00366-7
Nature[IF:50.5]
① 上海交通大学王红阳、北京大学白凡、国家肝癌科学中心/东方肝胆外科医院陈磊与团队发表研究，通过对494例肝细胞癌（HCC）样本进行深度全基因组测序，揭示了中国人HCC的详细基因组特征和进化历史，为临床治疗提供重要参考；② 鉴定出6个编码和28个非编码的新驱动候选基因（非编码突变与肝代谢的失调有关），以及5种之前未描述的突变特征，包括与马兜铃酸相关的插入/缺失和双碱基特征，以及一种新的单碱基替换特征SBS_H8；③ 通过五核苷酸环境分析和实验验证，确认SBS_H8与马兜铃酸相关的SBS22有明显区别；④ HBV整合可以形成染色体外环状DNA，导致拷贝数和基因表达的增加；⑤ 染色体破碎、染色体重排和染色体突变等灾难性事件也可能发生在肝癌发生的后期阶段；⑥ 体内外实验发现，纤维蛋白原α链（FGA）作为编码和非编码的候选驱动因子，能够调控HCC的进展和转移。
Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas
02-14 , doi: 10.1038/s41586-024-07054-3
Cell[IF:45.5]
① 香港中文大学于君和沈祖尧与团队鉴定出幽门螺杆菌以外的一种新的促胃癌菌——咽峡炎链球菌（Sa）；② Sa在胃癌患者的胃黏膜中富集；③ 小鼠中，Sa可在胃中定植并引起急性胃炎，Sa长期感染可自发诱导慢性胃炎→胃萎缩→组织化生→异型增生的癌前病变，并在多种小鼠胃癌模型中加速胃肿瘤发生，伴随对胃屏障功能和胃菌群的破坏，同时促进细胞增殖、抑制细胞凋亡；④ 机制上，Sa的表面蛋白TMPC可与胃上皮细胞的Annexin A2（ANXA2）受体结合，这种互作促进了Sa的附着和定植，并激活胃组织中的致癌MAPK信号；⑤ 总之，该研究表明Sa是一种通过与胃上皮细胞直接互作、经TMPC-ANXA2-MAPK轴促进胃肿瘤发生的病原体，为胃癌病因学研究提供了新视角。
Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice
01-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.01.004
Cell[IF:45.5]
① 浙江大学王良静、陈淑洁与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢产物通过调节T细胞干性来增强癌症免疫治疗的机制，为基于微生物的辅助治疗方法提供了新证据；② 小鼠中，肠道菌群中的约氏乳杆菌丰度与抗PD-1免疫检查点阻断治疗应答正相关；③ 补充约氏乳杆菌或色氨酸衍生代谢产物吲哚-3-丙酸（IPA），可增强CD8+ T细胞介导的抗PD-1疗效；④ IPA通过增加Tcf7基因超级增强子上的H3K27乙酰化修饰，调节CD8+ T细胞干性，增加肿瘤内的前体耗竭CD8+ T细胞（Tpex，响应抗PD-1治疗的重要T细胞亚群）并促进其分化为效应T细胞；⑤ 约氏乳杆菌与生孢梭菌共同生成IPA，前者生成吲哚-3-乳酸，再被后者转化为IPA；⑥ 在小鼠和患者衍生类器官模型中，IPA在包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌在内的泛癌症层面上，改善了抗PD-1治疗的反应性。
Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer
03-11 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.022
Cancer Cell[IF:48.8]
① 在两种小鼠CRC模型中，发现麦芽香肉杆菌干预以雌性特异性方式减少肠道肿瘤形成；② 雌激素通过增加与该细菌的DD-CPase结合的SLC3A2结肠表达，促进麦芽香肉杆菌附着和定植；③ 代谢组学和转录组学揭示麦芽香肉杆菌干预通过肠道微生物组和维生素D受体依赖方式，促进小鼠肠道维生素D丰度增加和VDR信号的粘膜激活；④ 体外发酵系统证实麦芽香肉杆菌可与普拉梭菌的代谢交叉喂养，将麦芽香肉杆菌产生的7-脱氢胆固醇转为维生素D，激活宿主VDR信号。
Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice
2023-07-20 , doi: 10.1016/j.ccell.2023.06.011
Immunity[IF:25.5]
① 中国科学技术大学朱书、潘文与团队发表最新研究，揭示了肠菌代谢物脱氧胆酸（DCA）通过抑制CD8+ T细胞功能促进结直肠癌（CRC）的机制，为防治CRC提供新的思路和靶点；② 该研究对肠道菌群代谢物文库进行筛选，发现次级胆汁酸DCA可抑制CD8+ T细胞效应功能，削弱其介导的抗肿瘤免疫，促进小鼠CRC生长；③ 机制上，DCA可结合质膜钙ATP酶（PMCA，钙离子外排泵）并增强其活性，以减少胞内钙离子积累，进而抑制钙离子-活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，减少NFAT2入核和转录活性，从而削弱CD8+ T细胞功能；④ CRC患者中，DCA浓度及其细菌合成基因baiF表达水平，与CD8+ T细胞效应功能负相关；⑤ 携带DCA合成基因、能生成DCA的肠菌可抑制CD8+ T细胞效应功能，促进小鼠肿瘤生长，这种作用可通过靶向肠菌DCA代谢（胆汁酸螯合、敲除细菌DCA合成途径、噬菌体干预）来消除。
Bile acids modified by the intestinal microbiota promote colorectal cancer growth by suppressing CD8+ T cell effector functions
03-06 , doi: 10.1016/j.immuni.2024.02.014
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 肝细胞癌（HCC）患者的术后肝功能恢复延迟（DR）与长期生存率降低相关，伴随粪便长双歧杆菌（Bl）减少；② 给小鼠移植患者菌群表明肠道菌群可影响术后肝功能恢复时间，口服Bl可改善小鼠肝功能恢复；③ 针对HCC患者的非盲随机空白对照试验表明，口服含Bl的复合益生菌可促进术后肝功能恢复，缩短住院时间，提高1年生存率；④ Bl可能通过改变菌群代谢（如增加5-羟色胺、次级胆汁酸、短链脂肪酸）来减轻肝脏炎症和纤维化并促进肝细胞增殖。
Bifidobacterium longum promotes postoperative liver function recovery in patients with hepatocellular carcinoma
2023-12-12 , doi: 10.1016/j.chom.2023.11.011
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 纳入不同国家和不同癌症类型的9个宏基因组数据集，鉴定出用于预测免疫检查点抑制剂应答的真菌和细菌标志物并构建随机森林模型；② 真菌具有良好的预测性能，且预测效果优于细菌，将两者标志物联合使用，效果最佳；③ 基于真菌标志物预测，发现应答者肿瘤组织免疫微环境中有更多的耗竭性T细胞浸润，且这些患者生存率较不应答者更高；④ 真菌八孢裂殖酵母可能在应答者的肠道中会促进淀粉发酵成短链脂肪酸，从而有助于免疫检查点抑制剂的应答。
Multi-kingdom gut microbiota analyses define bacterial-fungal interplay and microbial markers of pan-cancer immunotherapy across cohorts
2023-11-08 , doi: 10.1016/j.chom.2023.10.005
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、洪洁团队联合徐州医科大学张有为、香港大学黄永瀚团队揭示了老年癌症患者中特定肠道菌群类型可提高免疫检查点阻断治疗（ICB）的反应性，为个性化癌症免疫治疗提供了新的途径；② 对25项小中型ICB试验进行荟萃分析，发现老年人对ICB治疗的反应性更强；③ 单细胞测序发现老年患者肿瘤微环境中耗竭和细胞毒性T细胞标记物显著上调；④ 鉴定发现一种与老年患者免疫治疗结果改善相关的衰老富集肠型，且小鼠粪菌移植实验进一步证实其增强治疗敏感性和重塑肿瘤微环境的潜力；⑤ 本研究突出了在为癌症患者制定免疫治疗策略时考虑与年龄相关的免疫变化和肠道菌群组成的重要性。
A specific enterotype derived from gut microbiome of older individuals enables favorable responses to immune checkpoint blockade therapy
03-18 , doi: 10.1016/j.chom.2024.03.002
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 复发的多发性骨髓瘤（MM）患者肠道菌群中，弗氏柠檬酸杆菌（Cf）特异性富集；② 小鼠实验表明，Cf通过升高铵水平，诱导MM对硼替佐米的耐药性；③ 铵经跨膜通道蛋白SLC12A2进入MM细胞，通过增加乙酰化、减少泛素化稳定NEK2蛋白，促进染色体不稳定性和耐药性；④ 细胞、小鼠和患者分析表明，呋喃苯胺酸钠能下调SLC12A2，抑制MM细胞对铵的摄取，减少MM耐药性，改善无进展生存和疗效评分；⑤ 丁酸梭菌等益生菌可抑制Cf生长，改善MM小鼠耐药性。
Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma
2023-12-18 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.019
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 在多种小鼠模型中，服用益生菌菌株植物乳杆菌L168及其代谢物吲哚-3-乳酸（ILA），可改善肠道炎症、肿瘤生长和肠道菌群失调；② ILA通过增强IL12a增强子区域的H3K27ac富集和染色质可及性，加速树突状细胞中的IL12a生成，从而激发抗肿瘤的IFN-γ+ CD8+T细胞免疫；③ CD8+T细胞中，ILA可与染色质绝缘子蛋白CTCF互作，从而改变染色质可及性，抑制与胆固醇代谢有关的Saa3基因转录，降低细胞的胆固醇水平，增强肿瘤浸润的CD8+T细胞的功能。
Lactobacillus plantarum-derived indole-3-lactic acid ameliorates colorectal tumorigenesis via epigenetic regulation of CD8+ T cell immunity
2023-05-15 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.015
