编者按：
2020 年 9 月 21～22 日，热心肠研究院携手 Swisse 斯维诗于线上举办了GUT2020 系列活动之“微生态营养补充剂与肠道健康前沿论坛”，特邀 8 位嘉宾出镜发表了在线演讲。
9 月 21 日，热心肠研究院院长蓝灿辉于该论坛上重磅发布了热心肠研究院出品的《益生菌产业发展十大趋势》。
今天，我们于《肠道产业》公众号正式发布《益生菌产业发展十大趋势》。
希望在益生菌产业发展的过程当中，有更多基于循证、基于科学、基于良好的品牌打造、基于良好的市场推广方式打造的产品，能够让人们拥有更健康的肠道。
趋势一：终端产品竞争激烈，赢家暂不明
● 随着肠道科学研究的逐步深入，加上新冠疫情下消费者和患者教育的助力，大众对益生菌的需求进一步放大，越来越多企业对研发益生菌产品持积极态度。这个赛道吸引了众多食品企业重金投入，也有许多药厂积极参与，在普通食品、保健食品、新药研发等领域深度布局。
● 在酸奶、固体饮料、胶囊、滴剂等传统产品形态的基础上，玩家们也在推动剂型创新，软糖、发酵饮料、晶球颗粒等为产业带来新气象。成千上万个商家在品牌、菌株、CFU、价格、细分人群、销售渠道等各个方面展开激烈竞争，尤其是在互联网上出现了超低价竞争格局。
● 最终竞争结局尚不明朗，激烈态势将持续相当长的时间。拥有自主知识产权菌株、自有临床循证证据、私域流量、专业内容营销、独特科学故事、跨界合作的品牌、企业或具有更大胜出机会。
趋势二：中国原料企业崛起
● 中国食品科学技术学会数据统计显示，2019 年中国益生菌补充剂行业规模达 42.4 亿元人民币，同比增长 18%1。2020 年一季度，我国益生菌产业销售额增速达到 20% 以上，疫情期间 “逆势上涨”，显示了巨大的市场价值。
● 长期以来，美国杜邦丹尼斯克、丹麦科汉森、加拿大拉曼公司占据着中国益生菌原料市场的最大份额，引领着市场发展。但以科拓生物、微康生物、一然生物、哈美华生物、润盈生物等为代表的大陆企业，以锦乔生技（现为澳优旗下锦旗生物）、景岳生物、生合生技等为代表的台湾地区企业，都通过自身努力切割了一定的市场份额。
● 2020 年 7 月 27 日，科拓生物成功登陆深交所创业版，充分表明了中国益生菌原料企业的崛起2。未来几年，我们或许可以看到微康生物、一然生物等中国企业陆续登陆资本市场，赢得发展所需的更强支持。
趋势三：积极循证和打造菌株品牌成为主流
● 针对益生菌菌株或终端产品，采用细胞、动物实验尤其是临床随机对照试验（RCT）揭示安全性、有效性的循证研究比以往受到更多重视，以至于可能成为产品核心卖点。“积极循证”已成为产业普遍共识，预计将逐渐成为行业标配，促进整个领域的健康良性发展。
● 在科学界倡议、指南引导和市场助力下，特定菌株特定人群的特定状况发挥效果的认知正在逐步加强，益生菌安全性与有效性评价开始聚焦于菌株水平。在这过程中，拥有自主菌株成为企业标配，独特的菌株品牌会成为竞争利器，菌株命名会更加注重传播属性，甚至一些菌株名称会被注册成商标。
● 在积极循证的推动下，在临床的不同科室会有更多医生接受并推荐益生菌。拥有专业医疗机构和医生背书的菌株品牌、终端产品将取得超越对手的竞争优势。
趋势四：更高标准和更权威指南逐步推出
● 在国际上，成立于 2000 年的国际益生菌和益生元学会（ISAPP）先后针对益生菌（2014 年 6 月）3、益生元（2017年6月）4、合生制剂（2020 年 8 月）5在《自然胃肠病和肝病学综述》上发布共识声明，这是目前较为权威的科学文献。
● 在中国市场，益生菌产业存在活菌数虚标、检测和质控方式不统一、概念滥用、过度宣传、不提示安全性风险等问题乃至乱象。在中国，针对益生菌产品的相关行业标准、国家标准均缺乏。2018 年，中国国家卫健委正式将《食品安全国家标准：食品用菌种安全性评价程序》列入年度国家标准制修订计划6；2019 年，《益生菌类保健食品申报与审评规定（征求意见稿）》及与之配套的技术法规文件陆续向社会公开征求意见7。
● 2017 年 2 月，世界胃肠病学组织（WGO）更新发布了益生菌和益生元全球指南8；2017 年 3 月，中华预防医学会微生态分会儿科学组发布益生菌儿科临床应用循证指南9；2020 年 5 月，欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会（ESPGHAN）发布了益生菌和早产儿意见书10；2020 年 7 月，美国胃肠道病学协会（AGA）发布了最新的临床指南，对常见胃肠道疾病的管理中如何使用益生菌提出了若干建议11。
● 未来几年，针对益生菌应用的更高标准和更权威指南会逐步推出，将促进产业的积极、健康和可持续发展。
趋势五：益生菌的营养属性被更多提及和认可
● 人体是自身和微生物组成的生态系统。营养不仅是人与微生物组联系的纽带，也是二者相互作用的重要物质基础。人与微生物组之间的关系贵在平衡，过犹不及。微生态平衡的理念催生出“人类营养命运共同体”的认知，益生菌在营养层面的作用被更多提及和认可。
● 除去急性感染等情况，菌群相关疾病多是慢性病、代谢病，维护人体生态系统的健康不仅在于治，更在于养。我们可以利用一些益生菌治疗或辅助治疗疾病，但在更长时间维度上，我们需要基于“人类营养命运共同体”的理念，加强对益生菌的营养属性的认识。如此将有利于消费者正确认知和选购益生菌，也有利于产业拓展消费场景，促进长期复购。
● 针对孕产妇、老年人、慢性病患者、婴幼儿等特殊人群，将更多为营养属性的益生菌纳入组方，开发更全面的特殊膳食或特殊医学用途配方食品，将更加有利于保证“人类营养命运共同体”的生态平衡，更好实现“既养菌又养人”的目标。
趋势六：活菌药物行将突破
● 2020 年 8 月 10 日，Seres 公司宣布了旗下肠道微生物组药物 SER-109 的 III 期临床试验结果，表明其可有效减少艰难梭菌感染复发风险12。2020 年 5 月，Rebiotix 公司宣布同样针对艰难梭菌感染的肠道微生物组药物 RBX2660 在 III 期临床试验中取得积极进展13。未来针对艰难梭菌感染，活菌药物或能替代粪菌移植疗法。
● 2020 年 8 月，4D Pharma 公司宣布其活体微生物药物 MRx0518 与默沙东公司的免疫检检查点抑制剂 K 药（Keytruda）联用，在 I/II 期临床试验取得积极进展14。在全球范围内，利用广义上属于益生菌的活菌药物辅助抗癌已成趋势，很快会有更多公司取得突破。
● 除此之外，针对胃肠道紊乱及炎症、神经系统疾病、自身免疫性疾病、早产儿坏死性小肠结肠炎等疾病的活菌药物也有不俗进展。AXIAL、VEDANTA、KALLYOPE、未知君等公司获巨额融资，并有积极进展，中国的知易生物研发的活体生物药 SK08 已被批准进行临床试验。
趋势七：二代益生菌的研究和产业化取得进展
● 传统益生菌以乳酸菌和双歧杆菌为主，不少来源于发酵食品，而被定义为“二代益生菌”的菌株来源更为广泛，包括芽孢杆菌、脆弱拟杆菌、表皮葡萄球菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk 菌）在内。
● 其中最受业界关注的 AKK 菌已经取得应用突破，2020 年 6 月，首个含有 AKK 菌的特医食品在美国上市，被用于治疗糖尿病15。而其被认为也可能具备治疗炎症性肠病、渐冻症、孤独症、癫痫、高血压等疾病的潜力，预计我们很快会看到相关研究和应用。
● 宏基因组学、培养组学等方法不断发展，使“精准钓菌”成为可能。例如，2019 年发表在 《自然医学》 上的一项研究发现，非典型韦荣氏球菌在马拉松比赛后的运动员肠道显著增加16。这种特殊的细菌能够分解乳酸，增强耐力。当科学家把这种细菌移植到老鼠身上，老鼠在跑步机上的表现有所改善。中国科学家也曾利用中药多糖，促进了特定狄氏副拟杆菌增长，并验证该菌具有改善代谢的潜力17。
● 在创新方法的加持下，会有更多二代益生菌在研究和产业化方面取得突破。
趋势八：肠外益生菌兴起
● 在女性健康领域，2020 年 5 月，《新英格兰医学杂志》发表的一项随机双盲安慰剂对照 2b 期临床试验显示，在 228 名接受过甲硝唑阴道凝胶治疗的细菌性阴道病患者中，Osel 公司的卷曲乳杆菌可显著降低细菌性阴道病的复发率18。
● 在皮肤领域，Azitra 公司采用表皮葡萄球菌治疗慢性皮肤病，AOBiome 公司推出氨氧化菌用于治疗痤疮等疾病。2020 年 7 月，AOBiome 公司宣布用于治疗过敏性皮炎瘙痒症的 B244 的 2a 期临床试验阳性结果19。多家化妆品巨头聚焦皮肤益生菌，雅诗兰黛、欧莱雅打出微生态护肤理念。
● 在口腔领域，杜邦公司开发有 HOWARU®Smile 系列产品，动物和临床试验结果显示可能对口腔健康有积极影响。新西兰 Blis 公司同样开发了针对口腔健康的益生菌产品，或可用于预防儿童蛀牙。
● 此外，发表在 Cell Reports 上的一项研究从健康人体鼻腔中分离到了若干乳杆菌菌株20。其中干酪乳杆菌 AMBR2 在鼻腔内具有较强的适应性，并具有抗菌活性和免疫调节作用，使用其制成喷雾治疗鼻窦炎，初步显示有一定效果。
趋势九：非细菌非活菌产品被更广泛关注和应用
● 随着科学研究的逐渐深入，人们意识到人体微生态系统中的真菌、古菌、噬菌体等非细菌成员也发挥着重要的生理作用。因此，以布拉迪酵母为代表的非细菌类益生菌更受关注，后续会有更多产品取得突破。
● 益生菌通常被定义为活的微生物，但是近期研究揭示，不少灭活细菌也可能针对特定适应症取得效果。比如，2019 年《自然医学》发表文章表明，补充灭活的 Akk 菌可显著改善超重/肥胖的胰岛素抵抗者的多项代谢指标21；而传统被认为是益生菌的副干酪乳杆菌22、两歧双歧杆菌23甚至致病性大肠杆菌24的灭活菌株，都有在改善免疫，治疗肠易激综合征、克罗恩病等方面的有效报道。
● 此外，益生菌相关多糖、蛋白质、代谢产物（后生元）等也有更多有效证据，或被更广泛研究和应用。
趋势十：大数据和人工智能助力产业创新
● 肠道菌群研究在不断推进，大样本队列研究成为流行，临床检验新技术日新月异，大数据驱动的创新初见端倪。人们对菌群个体化差异、影响因素、有效干预措施、微生态改善与重建等方面的认知不断深入，为产业创新提供强大源动力。
● 基因测序成本不断下降，消费级菌群检测可能走进千家万户，且已逐渐成为医院常规检验操作。在此带动下，整合可穿戴设备、人工智能应用的个体化益生菌干预手段已经开始进入市场。比如，2020 年 9 月，Sun Genomics 公司的首款基于菌群检测的个体化益生菌解决方案正式开售25，为行业提供了一个范本。
● 益生菌领域的重要金矿之一，是微生物产生的具有生物活性的效应分子。这是一类可以直接 GMP 生产的分子，可能成为剂量和机理更加明确和可控的药物，包括多肽、多糖、蛋白质、siRNA 等不同类型。人工智能助力的高通量药物筛选及设计，将为此类产品的研发打开一扇大门。
（该文由热心肠研究院院长蓝灿辉草拟、审校，学术部数据科学家高春辉博士组稿，学术部《肠道产业》主编蒋刘一琦博士修订。）
参考文献及资料：
（滑动下方文字查看）
1.周光宏，在第十五届益生菌与健康国际研讨会上的发言。2020年8月19-21日，南京，http://www.cifst.org.cn/a/dynamic/dongtai/20200820/1931.html
2.热心肠小伙伴们，深度解析：上市2天暴涨58.4%，科拓生物的创新有多强。《肠道产业》微信公众号，https://mp.weixin.qq.com/s/5gHgDvnvR0Uyd__DDeqSaw
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7.国家市场监督管理总局，《益生菌类保健食品申报与审评规定（征求意见稿）》公开征求意见的反馈，2019年5月15日，http://www.samr.gov.cn/hd/zjjg/201907/t20190715_303461.html
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