编者按
今天我们特别报道荷兰格罗宁根大学医学中心傅静远教授研究团队在Nature Medicine发表的题为Influence of the microbiome, diet and genetics on inter-individual variation in the human plasma metabolome的最新研究，通过分析前瞻性大队列的多组学数据，系统性地评估了遗传、饮食和肠道菌群对人体代谢组的影响，描绘了饮食和菌群在塑造代谢健康方面的重要作用。陈连民博士作为第一作者，现任南京医科大学/江苏省人民医院教授。我们特别带来对该研究通讯作者傅静远教授和第一作者陈连民教授的专访，请他们对这项研究进行深入解读，并分享关于肠道菌群队列研究的经验和看法，以飨读者。
专访
傅静远教授
傅静远，博士，现任荷兰格罗宁根大学医学中心系统医学教授，研究领域包括宿主和肠道菌群在代谢及免疫的相互作用，以及对人体健康的影响。研究项目涉及大数据群体水平研究，例如荷兰LifeLines 项目，跟踪分析近17万个体30年，分析遗传、饮食、环境、肠道菌群及社会经济因素对疾病和性状的影响，以达到个体化、精准化医疗。分别主持了荷兰科学基金委VENI，VIDI、VICI，欧盟CONSOLIDATOR，及荷兰心血管协会众多项目，荷兰肠道研究项目 （Dutch Microbiome Project）发起人和主要负责人之一，连续数年评为科睿唯安（Clarivate Analytics） “高被引科学家”，获2019荷兰盖伦奖（Prix Galien Award， 誉为医药界的诺贝尔奖）提名，热心肠奖·2022年度科学家（基础研究），任iMeta共同主编，PLOS Genetics副编，Genomics, Proteomics & Bioinformatics，Medicine in Microecology等杂志编委、芬兰科学基金会常任评委，法国Milieu Intérieur项目科学顾问委员会成员。
陈连民教授
陈连民，博士，南京医科大学/江苏省人民医院教授，博士生导师，学术带头人。主要从事肠道微生物与宿主心血管代谢健康关系研究，前瞻性高血压队列eHypertension发起人之一。近五年以第一/通讯作者在Cell（封面文章），Nature Medicine，Nature Communications，Cell Reports（封面文章）及iMeta等期刊发表相关研究结果。主持国家自然科学基金面上项目等6项，获荷兰Tekke Huizinga奖及授权专利3件，并担任Engineering，iMeta及Medicine in Microecology等期刊编委。
祝贺两位老师在再下一城！可否请您从研究者的角度分享一下这项研究的背景，突破和亮点？
陈连民教授：
机体的代谢紊乱是包括心血管病、糖尿病等多种疾病的元凶之一。对机体代谢主要影响因素的甄别，将有助于开发针对性的干预手段，从源头上一定程度缓解因特定代谢物的紊乱而引起的疾病。
调控机体代谢的因素众多，主要包括饮食、遗传以及肠道菌群等。过往研究主要聚焦在饮食、遗传及肠菌中一到两种因素，缺乏对多种因素的整合，而对多种因素的整合研究可用于系统评估不同因素对不同代谢物的相对重要程度，从而开发针对性的饮食、遗传或肠菌干预手段，用以疾病的防治。
我们的研究基于荷兰Lifelines-DEEP队列，系统地评估了个体遗传、饮食以及肠道菌群对机体代谢谱的影响，发现肠道菌群和饮食对人体代谢影响的重要程度可能大于遗传因素。与此同时，我们还通过血浆代谢物构建了能够显著预测个体饮食质量好坏的预测模型。进一步地，我们借助于孟德尔随机化及中介分析，推断了饮食-菌群-代谢间的潜在因果关系。研究结果将为针对性地开发通过靶向肠道菌群以及饮食从而改善机体心血管疾病等的干预方法，提供理论基础。
这项研究系统性揭示了遗传、饮食和肠道菌群与人体血浆代谢物间的关系，并探索了其中的潜在因果关系。可否请您举一些有代表性的例子？
陈连民教授：
饮食方面，我们发现众多食物来源的代谢物与特定食物的食用频率高度相关。例如：具有潜在抑菌作用的奎尼酸（Quinic acid）存在于多种植源性食物中，特别是咖啡豆中。这里我们发现血浆中的奎尼酸含量与咖啡摄入量高度相关，提示了血浆中的奎尼酸可能主要来源于日常喝的咖啡。另外，我们还发现肉源性心血管病风险因子甲基组氨酸（1-methylhistidine）在素食主义者血浆中含量远低于常人。在进一步通过血浆代谢物评价个体饮食质量高低的研究中，我们发现对个体饮食质量具有较好预测作用的代谢物，其实本质上主要为食源性代谢物。
遗传方面，这项研究中发现的众多与代谢物有关的突变位点，都与心血管病等多种疾病息息相关。例如，血浆中咖啡源代谢物AFMU浓度与NAT2基因突变强相关，且咖啡摄入量与血浆AFMU浓度的关系在不同NAT2基因型中存在差异。NAT2是AFMU代谢的关键酶，且两者都与膀胱癌有关，提示饮食-遗传-代谢互作在疾病中的潜在作用。
肠道菌群方面，我们通过将肠菌丰度、遗传变异等多个层面的信息与代谢物关联，并结合因果推断统计方法，揭示了相关肠菌潜在功能。例如，借助于孟德尔随机化及中介分析，推断出功能未知的肠菌Eubacterium rectale （直肠真杆菌）能够降低血浆中的心血管风险因子亚硫酸氢盐的浓度。
这项研究对大众有哪些指导意义？在临床和转化应用方面有哪些前景？
陈连民教授：
我们这项研究传递的最重要的一条信息可能便是，相较于个体与生俱来的遗传背景，后天性的饮食习惯及肠菌对机体代谢健康的贡献更大。
对于普罗大众而言，日常生活中注重健康的饮食生活习惯可能对保持我们心血管等代谢健康至关重要。
对于临床和转化而言，一方面，我们建立的通过代谢物评判饮食质量高低的模型，可能对日后个体营养不良诊断具有潜在应用价值；另一方面，这项研究的结果为开发针对性的饮食干预手段或靶向肠菌调节机体代谢健康的方法，提供了一个丰富的资源库以及理论依据。
英文中有句俗语“You are what you eat”，这项研究似乎在一定程度上印证了这种说法。可否谈谈您的看法？
陈连民教授：
是的，我们的研究结果一定程度上说明了饮食习惯对塑造机体代谢举足轻重，提示要想保持自己的代谢健康需要特别关注饮食。
但需要指出，遗传和肠菌也至关重要。一方面是因为并非所有的代谢物都由饮食所主导；另一方面，饮食和遗传与肠菌也有着千丝万缕的联系，在诸多代谢物上是相辅相成的。因此想保持机体的代谢健康，也需要关注肠菌及遗传等方方面面的情况。
多组学前瞻性大队列在肠道菌群研究中的重要性日益突显，可否分享一下您的经验和看法？
傅静远教授：
人体肠道菌群是一个组成和结构极其复杂的生态系统，要了解人体菌群必须从大型队列开始。
首先，队列的人数要大。这是因为肠道菌群的复杂性受到多种因素的影响，包括遗传、饮食、环境、宿主生理心理及生活方式等。各种因素的作用相互交互，需要收集足够的样本及大量的数据，才有能力解析这些因素的相互作用。
二是，必须是多组学分析。只有在多组学分子层面上进行高通量分析，才能有机会全面地了解和阐述其可能的机理。
第三，必须是前瞻性的，这样才能从关联性研究向因果性研究过渡。人体研究还是要以人为本，以分子和动物研究为助。
基于荷兰Lifelines队列，包括这项研究在内，您们团队已发表了多项重要成果。可否介绍一下这几项研究之间的关系以及各自的侧重点？
傅静远教授：
我们的多项研究都是基于Lifelines队列，但是研究侧重确有不同。
比如去年的Cell文章（点此查看），我们通过比较菌群组成及其遗传物质在四年前后的差异，对肠道菌群的个体特异性和时间上的稳定性进行定性和定量分析，并发现菌群的差异及变化可以影响人体代谢水平。
在此过程中，这篇Cell文章的共同第一作者王道明博士也完善了菌群结构变异的分析流程，从而进一步利用菌群的结构变异来探寻菌群对胆汁酸代谢的作用，这项研究于去年发表在Cell Host & Microbe。
这两篇文章也奠定了这篇Nature Medicine研究的基础。我们以往研究已知遗传、饮食和菌群对人体代谢都至关重要，但是哪个因素决定哪种代谢物还未有全面的分析，而这篇Nature Medicine着重解决了这一问题。
另外，我们也扩大了我们的队列，启动了荷兰菌群研究计划，对近1万人完成了肠道、口腔和鼻腔的菌群的收集（包括活菌保存）。这个研究计划的肠菌研究，也增加了对环境暴露组的研究，包括出生期、成长期、及现期环境暴露组学的影响， 从而证实了一个人的菌群的构成是一个长期形成的过程。这项研究于今年发表在Nature（点此查看）。
相对于环境因素，宿主遗传因素的影响虽小但也不可忽视。我们今年两篇发表在Nature Genetics的研究，分别基于16S和宏基因测序确定了多位遗传位点对菌群的作用。我们也在Nature Genetics上发表了观点文章，对于宿主遗传对菌群的作用研究的局限性和未来方向进行讨论。
由此，可以看出，我们利用同一队列的数据，从各个不同的角度、多个层面来探讨问题，借此对菌群的形成、作用及与饮食和遗传的相互作用，展开全面立体的分析。
*更多论文详情参见：
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1090693169
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1051518398
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1081764846
可否分享一下后续研究计划？
傅静远教授：
未来，我们希望加强队列研究与因果和作用机理研究的结合。
一方面，大队列大数据仍是我们的工作重点，Lifelines新一轮后续样本收集刚刚全面完成， 将我们菌群收集的时间跨度扩大到了10年。另外，相对于Lifelines基于荷兰普通人群的队列，我们也加强了病人队列的研究。除了以往的IBS、 IBD、肥胖队列，也增加了（肝和肾）器官移植队列、2000HIV 、BCG疫苗、COVID、甚至非洲人群队列等。这样可以大大丰富我们的队列研究。
另一方面，今年UMCG（格罗宁根大学医学中心）正式批准成立格罗宁根菌群研究中心（Groningen Microbiome Hub），收集的活菌提取、培养和功能分析可以更有效的开展。另外，器官芯片技术也日渐成熟，我们也将开设菌群与人体细胞共同培养的实验室。我们预计实验室将于明年投入使用，团队构建也日渐多元化，增加了有分子生物学、细胞学、化学、药学及微生物学背景的年青人。
陈连民教授：
这项研究是基于荷兰前瞻性随机人群队列开展的，我们对影响代谢的饮食-遗传-菌群因素进行了系统性地甄别和评估。下一步我们团队将从两个角度出发，开展后续研究：
一方面，借助我们近期发起的前瞻性原发高血压队列eHypertension，将代谢物与eHypertension收集的深度临床表型数据联系起来，从而为饮食-遗传-菌群与代谢的关系链找到更多的临床表型出口（点击查看）。
另外，在饮食方面，当前研究主要聚焦不同饮食习惯与代谢的独立关系，接下来我们还将从饮食搭配平衡的角度入手，联合国内外多个团队探索饮食平衡在心血管等代谢病中的作用。
