过去的一年里，全球肠道领域的研究成果颇丰，取得了许多令人瞩目的进展。2024年热心肠大会之际，我们基于《热心肠日报》中收录的2023年5月以来的一年期间（2023年5月1日至2024年4月30日）发表的肠道相关领域论文，进行了多维度评选，形成了《热心肠日报》2023-2024年度榜单。
Nature Reviews Microbiology[IF:69.2]
① 饮食、运动、药物和手术会影响肠道菌群的结构和功能，而肠道菌群的变化又会影响干预效果；② 肠道菌群对体重管理的贡献以微生物导向疗法为目标，包括为支持有益微生物的移植或生长而设计的食品、减重后的自体粪便菌群移植和下一代益生菌的研发；③ 肠道菌群主要通过早期影响塑造代谢和免疫生理学，对宿主能量代谢和平衡的维持做出贡献；④ 未来要解决肠道菌群的生态敏感性、个体间的变异性、发育可塑性和肠道菌群对人类生理多态性的影响。
Roles of the gut microbiome in weight management
2023-05-03 , doi: 10.1038/s41579-023-00888-0
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:45.9]
① 本综述全面探讨了肥胖背后的多种激素、神经和代谢机制，揭示了膳食纤维通过调节肠道菌群促进体重管理和改善代谢功能的潜力；② 肥胖是一种复杂的慢性进行性疾病，其特征是超重以及肠道内分泌和神经激素信号通路失调，导致食欲和能量储存增加，而基于胃肠道的内分泌疗法是目前最有效的减重和改善代谢功能的途径；③ 肠道菌群通过多种自主神经和躯体神经内分泌途径与宿主相互作用来改变代谢，菌群代谢物（如短链脂肪酸、吲哚衍生物和胆汁酸）与肥胖和代谢失调的发病机制有关；④ 膳食纤维在化学和物理结构方面的异质性决定了其对胃肠道、肠道菌群和能量稳态的影响，增加膳食纤维的摄入有助于治疗肥胖和代谢综合征；⑤ 利用基线微生物群和临床特征可以预测个体对纤维补充的反应，了解肠道菌群及其基因通路如何与饮食成分相互作用有助于设计更有效的个性化治疗方法，提高膳食干预的成功率。
Effects of dietary fibre on metabolic health and obesity
02-07 , doi: 10.1038/s41575-023-00891-z
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:45.9]
① 胃肠道胆汁酸微生物学，包括胆汁酸的合成与组成、肠道菌群的胆汁酸代谢、胆汁酸差向异构体对宿主免疫细胞的影响等研究，经历了七、八十年代的兴起，又一次进入了复兴，本文对此进行了综述；② 文章指出胆汁酸共代谢是宿主与微生物互作研究中涉及最多也是对人类健康最重要的课题，但仍然存在许多未知，如宿主胆汁酸A/B环反式异构体的合成；③ 非靶向代谢组学可以用于鉴定微生物结合胆汁酸，该类胆汁酸通过胆盐水解酶水解生成，并与核受体PXR和FXR等互作；④ 基于每个羟基在三个稳定位置之间的切换，胆汁酸羟基基团的氧化和环异构化极大地扩展了胆汁酸代谢物的多样性；⑤ 目前已知微生物胆汁酸7-脱羟基的生物化学和酶学，但C3-脱羟基和C12-脱羟基的研究还在进行中；⑥ 此外，次级胆汁酸环异构体正在成为肠道中Th17介导的炎症与Treg免疫抑制间平衡的强效调节剂，但是尚未进行有效测量。
Another renaissance for bile acid gastrointestinal microbiology
02-21 , doi: 10.1038/s41575-024-00896-2
Nature[IF:50.5]
① 肠上皮特异性敲除DARS2、SDHA或COX10以造成肠上皮线粒体功能缺陷，可导致小鼠近端小肠肠细胞中出现大脂滴积累，影响存活；② 无脂喂养可抑制DARS2缺陷肠细胞的脂滴积累，表明脂滴源自膳食脂肪；③ 代谢追踪分析表明，肠上皮缺乏DARS2损害小鼠从肠道向外周器官运输膳食脂质的能力；④ DARS2缺陷使肠细胞中成熟的乳糜微粒减少，并破坏高尔基体，表明线粒体功能障碍可阻碍乳糜微粒从内质网向高尔基体的运输，进而导致膳食脂质在大脂滴中积累。
Mitochondrial dysfunction abrogates dietary lipid processing in enterocytes
2023-12-20 , doi: 10.1038/s41586-023-06857-0
Nature[IF:50.5]
① 纳入306名受试者，结合多组学方法和临床数据，分析肠道菌群与胰岛素抵抗（IR）的关系；② 粪便碳水化合物（尤其宿主可用的单糖）在IR患者中增多，并与微生物碳水化合物代谢和宿主血浆炎症细胞因子相关；③ Dorea和Blautia等细菌与IR相关，Alistipes和拟杆菌属等细菌与胰岛素敏感（IS）相关，这些菌有不同的碳水化合物代谢模式；④ 小鼠模型中，IS相关细菌（如A. indistinctus）可减少肠道中可用的碳水化合物（如果糖），降低血糖，改善IR。
Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance
2023-08-30 , doi: 10.1038/s41586-023-06466-x
Nature[IF:50.5]
① 本研究发现肠菌的胆盐水解酶（BSH）在胆汁酸代谢中的一种新功能，具有双重功能，即作为一种胺N-酰基转移酶，将胺类与胆汁酸结合，从而形成细菌胆汁酸酰胺化物（BBAA）；② 通过BSH药物抑制、在大肠杆菌中异源表达bsh及其突变体、在小鼠中定植野生型和敲除bsh的脆弱拟杆菌等实验，证实了BSH生成BBAA的能力；③ 在人类婴儿队列中，BBAA的生成与表达bsh的细菌的定植呈正相关；④ 功能上，在细胞培养模型中，BBAA能激活宿主的配体活化转录因子，包括孕烷X受体和芳香烃受体；⑤ 这些发现为理解肠菌如何通过BSH的多重功能调控胆汁酸代谢网络，提供了新视角。
Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids
02-07 , doi: 10.1038/s41586-023-06990-w
Nature[IF:50.5]
① 本研究发现，肠道菌群的胆盐水解酶/转移酶（BSH/T）具有酰基转移酶活性，能将氨基酸结合到胆汁酸的酰基位点，从而产生一类多样化的微生物结合型胆汁酸（MCBA）；② 产气荚膜梭菌BSH/T可通过该机制迅速将多种氨基酸结合到多种胆汁酸上，最适pH为5.3；③ 肠菌普遍可生成MCBA，氨基酸使用偏好呈菌株特异性，有相似BSH/T蛋白序列的物种偏好相似，多个bsh/t等位基因与更高的氨基酸结合多样性相关，活性位点结构影响BSH/T的氨基酸选择性；④ MCBA具有抗菌功能，其抗菌活性随氨基酸疏水性增加而增强；⑤ 小鼠中，MCBA能进入肠肝循环，其在肝脏和胆囊中的浓度与结合的氨基酸有关；⑥ 人粪便样本中MCBA的浓度达到或超过了次级和初级胆汁酸，并在胃旁路手术后降低，提示其水平受胃肠道生理变化影响；⑦ 总之，BSH/T的酰基转移酶活性扩展了胆汁酸池多样性，其产生的MCBA对人体健康和肠道菌群有潜在影响。
Bile salt hydrolase acyltransferase activity expands bile acid diversity
02-07 , doi: 10.1038/s41586-024-07017-8
Cell[IF:45.5]
① 许多肠菌都可在厌氧条件下代谢尿酸，将其转化为黄嘌呤、乳酸或短链脂肪酸（SCFAs）乙酸和丁酸；② 鉴定出在消耗尿酸的肠菌中广泛存的一个保守基因簇，其编码尿酸降解途径，能将尿酸转化为SCFAs；③ 缺乏尿酸酶的模型小鼠中，肠道菌群耗竭会导致严重的高尿酸血症，而定植消耗尿酸的肠菌可降低尿酸水平；④ 回顾性队列分析显示，使用靶向厌氧菌的抗生素与之后痛风患病风险升高相关。
A widely distributed gene cluster compensates for uricase loss in hominids
2023-08-03 , doi: 10.1016/j.cell.2023.06.010
Cell[IF:45.5]
① 开发了高通量筛选平台PRESTO-Salsa，其基于mRNA条形码和NGS测序，能在96孔板单孔中评估314个GPCR的生物活性；② 用该方法筛选了GPCR组对1041种人类相关代谢物的活性，发现了新的内、外源性和微生物生成的GPCR激动剂；③ 绘制了人体5个部位菌群的435个菌株的微生物-GPCR互作图谱，揭示了菌群代谢物主要激活的GPCR类型以及菌株特异性的GPCR激动剂；④ 牙龈卟啉单胞菌分泌的蛋白酶Gingipain K通过K290位点特异性裂解作用激活CD97/ADGRE5。
Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions
2023-06-14 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.024
Cell[IF:45.5]
① 胆汁酸和相关类固醇在动物生理中至关重要，参与营养元素的转运、细胞器功能、信息传导、免疫调节等等，也参与许多病理过程，但目前的研究对胆汁酸的识别、修饰及其功能的认识有限，这项研究对此提供了丰富的资源和信息；② 研究采用了近期研发的质谱查询语言MassQL，通过分析筛选12亿个公开的串联质谱(MS/MS) 中的胆汁酸选择性离子模式，创建了一个可重复使用的MS/MS图谱，进而发现了动物、人体和微生物培养物中分布的数千种胆汁酸修饰；③ 利用这一资源库，研究人员还发现了源自多胺生物合成途径的代谢物与胆汁酸的酰胺化产物，这些多胺胆汁酰胺在食肉动物中普遍存在，在人类中也存在；④ 而人类体内多胺胆汁酰胺的水平会随着其饮食类型从地中海转变为美国饮食而改变，揭示了胆汁酸修饰的巨大多样性，强调了胆汁酸在健康和疾病中作用的研究潜力。
The underappreciated diversity of bile acid modifications
03-06 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.019
Cell[IF:45.5]
① 清华大学王一国、南方医科大学南方医院张惠杰与团队研究发现了一种新肠道激素Cholesin（肠抑脂素），其具有抑制肝脏胆固醇合成、降低血液胆固醇水平的作用；② Cholesin由此前功能未知的基因编码（人类C7orf50，小鼠3110082I17Rik）；③ 肠道的胆固醇吸收可诱导Cholesin生成，肠细胞中，NPC1L1介导的胆固醇摄取促进Cholesin分泌；④ SNP变异rs1007765（位于Cholesin基因3'端附近）能上调Cholesin表达，并与人类血浆胆固醇水平呈负相关；⑤ 机制上，Cholesin进入肝脏后，通过结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制cAMP/PKA-ERK1/2信号通路，从而抑制肝脏中SREBP2控制的胆固醇合成，减少极低密度脂蛋白分泌，降低血浆胆固醇水平；⑥ Cholesin治疗可改善模型小鼠血脂和动脉粥样硬化，与他汀类药物联用效果更佳；⑦ 因此，肠道胆固醇吸收通过Cholesin-GPR146轴抑制肝脏胆固醇合成，为治疗相关疾病提供了新思路。
A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism
03-07 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.024
Cell[IF:45.5]
① 本研究对弗雷明汉心脏研究队列的1429人进行了粪便宏基因组学和非靶向代谢组学分析，探索肠道菌群对心血管疾病（CVD）的影响和机制；② 多组学分析揭示了与CVD指标相关的微生物和代谢物，并分析了与CVD相关的微生物途径（如类黄酮、γ-丁基甜菜碱和胆固醇代谢）；③ Oscillibacter菌属物种与粪便和血液胆固醇水平降低相关；④ 结合分子网络和蛋白质语言模型进行功能预测，鉴定出Oscillibacter物种编码的保守的胆固醇代谢基因（如IsmA和CgT的同系物）和衍生产物（如胆甾烯酮和糖基化胆固醇）；⑤ 体外实验证实，源自人肠道的Oscillibacter分离株能有效摄取胆固醇并将其转化为胆甾烯酮、糖基化胆固醇和羟基胆固醇等代谢物；⑥ 这些发现为靶向肠道菌群以改善心血管健康提供了新的科学依据。
Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham heart study reveals cholesterol-metabolizing bacteria
04-02 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.014
Cell[IF:45.5]
① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。
Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034
Science[IF:44.7]
① 小鼠中，小肠肠细胞表达的转运蛋白Aster调节对膳食胆固醇的吸收；② 小鼠口服胆固醇后，Aster-B蛋白富集到小肠肠细胞刷状缘，Aster-B/C双敲除阻碍胆固醇吸收，并抵抗食源性高胆固醇血症；③ 机制上，Aster位于NPC1L1下游，NPC1L1使膳食胆固醇在刷状缘沉积，以招募Aster到肠细胞顶端质膜，Aster将胆固醇转移到内质网，其缺失导致质膜上胆固醇积累、内质网胆固醇耗竭；④ 用小分子抑制剂AI-3d靶向Aster通路，可减少小鼠对膳食胆固醇的吸收。
Aster-dependent nonvesicular transport facilitates dietary cholesterol uptake
2023-11-09 , doi: 10.1126/science.adf0966
Science[IF:44.7]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.add5787
Science[IF:44.7]
① 对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNA Snhg9在常规小鼠中表达降低；② Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③ 常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④ 肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。
The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9
2023-08-24 , doi: 10.1126/science.ade0522
European Heart Journal[IF:37.6]
① 纳入美国（n=4000）和欧洲（n=833）两个独立临床队列；② 源自肠道菌群的多种芳香族氨基酸衍生代谢产物与重大心血管不良事件风险（MACE）、全因死亡率相关，与传统风险因素无关；③ 关键的肠道微生物群衍生代谢产物包括：苯乙酰谷氨酰胺和苯乙酰甘氨酸，4-羟基苯乳酸产生的4-羟基苯甲酸和4-羟基马尿酸，吲哚产生的吲哚葡萄糖醛酸和硫酸吲哚酚，吲哚-3-丙酮酸产生的吲哚-3-乳酸和吲哚-3-乙酰谷氨酰胺及5-羟基吲哚-3乙酸。
Atlas of gut microbe-derived products from aromatic amino acids and risk of cardiovascular morbidity and mortality
2023-06-21 , doi: 10.1093/eurheartj/ehad333
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 动脉粥样硬化负荷的变化部分是由肠道菌群驱动的，并与小鼠和人类的循环尿酸（UA）水平有关；② 鉴定出跨越多个门的肠道细菌分类群，包括芽孢杆菌门、梭杆菌门和假单胞菌门，它们可利用多种嘌呤，其中UA作为厌氧条件下的碳源和能源；③ 鉴定出广泛分布于肠道细菌中的一个编码厌氧嘌呤降解关键步骤的基因簇；④ 具有嘌呤降解的细菌定植无菌小鼠可调节小鼠肠道和全身中UA及其他嘌呤的水平。
Gut bacterial metabolism contributes to host global purine homeostasis
2023-06-04 , doi: 10.1016/j.chom.2023.05.011
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 中山大学柳雁团队揭示了肠道菌群与高尿酸血症进展相关的机制；② 高尿酸血症患者中另枝菌属Alistipes indistinctus（Ai）的丰度和中心性降低；③ 机制上，Ai来源的马尿酸通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）与ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）启动子的结合，从而促进肠道尿酸排泄；④ 同时，马尿酸还通过PDZK1依赖的方式促进ABCG2定位到毛刷状边缘膜，从而加速肠道尿酸排泄；⑤ 本研究表明肠道微生物Ai及其产生的马尿酸通过PPARγ-ABCG2轴促进尿酸排泄，有助于缓解高尿酸血症。
Alistipes indistinctus-derived hippuric acid promotes intestinal urate excretion to alleviate hyperuricemia
02-16 , doi: 10.1016/j.chom.2024.02.001
Cell Host and Microbe[IF:20.6]
① 美国康奈尔大学威尔康奈尔医学院郭春君团队揭示了肠道微生物如何通过代谢氨基酸影响宿主的营养平衡和生理功能；② 开发了一种基于代谢组学的高通量体外活体细菌检测方法，通过对104种肠道共生菌进行筛选，鉴定出能高效利用氨基酸的肠道微生物；③ 通过遗传学操作方法，在不同系统发育的肠道微生物中鉴定出多个负责氨基酸代谢的基因；④ 通过将野生型菌株和缺乏单个氨基酸代谢基因的同源突变体的菌株移植到无菌小鼠中，发现这些肠道微生物基因通过调节肠道和血液中的氨基酸可用性以影响宿主；⑤ 肠道微生物中的支链氨基酸和色氨酸代谢基因间接通过外周血清素影响宿主的葡萄糖稳态；⑥ 本研究为理解微生物编码的代谢活动如何影响宿主营养平衡提供了新见解，并为改善人类健康提供了研究途径。
Microbiota metabolism of intestinal amino acids impacts host nutrient homeostasis and physiology
04-23 , doi: 10.1016/j.chom.2024.04.004
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 糖尿病DSPN患者的肠菌失调，产SCFA的ASVs水平下降，产LPS的ASVs水平升高；② 移植DSPN患者的肠菌可诱导模型小鼠出现更严重的周围神经病变；③ 纳入32名难治性DSPN患者进行随机双盲安慰剂对照试验，来自健康供体的粪菌移植（FMT）可调节患者肠道菌群，显著改善其神经病变、肠屏障和全身炎症；④ 鉴定出与疾病严重程度评分呈负和正相关的2个相互竞争的肠道生态功能群（有更强的产丁酸能力的guild 1和富含产内毒素基因的guild 2），分别被FMT富集和降低；⑤ 匹配供受体肠型与更好的FMT效果有关。
Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes
2023-07-13 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.06.010
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 分析临床队列和小鼠模型发现，猪去氧胆酸（HDCA）类胆汁酸（BA）在NAFLD中耗竭，且与疾病程度负相关；② 多种NAFLD小鼠模型中，口服HDCA或猪胆粉可有效改善NAFLD表型；③ 肝脏BA生物合成从经典途径转变为替代途径（CYP7B1上调、CYP7A1下调）是HDCA抗NAFLD的重要机制；④ HDCA同时通过2个机制调节BA合成：一方面HDCA通过抑制肠FXR激活BA合成的经典和替代两条途径，另一方面HDCA改变肠道菌群，富集有益菌狄氏副拟杆菌及其脂肪酸代谢物γ-亚麻酸，后者通过肝PPARα信号抑制CYP7A1，并激活肝FXR。
Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis
2023-08-16 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.011
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 西安交通大学吴岳、袁祖贻团队联合香港中文大学于君团队揭示了他汀类药物引起高血糖的菌群机制；② 纳入30名服用阿托伐他汀患者和10名对照者并随访16周，发现使用他汀的患者粪便中梭菌属丰度降低、血清和粪便胆汁酸谱改变；③ 动物实验进一步证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受性降低，而移植梭菌属和补充熊去氧胆酸（UDCA）可改善他汀类药物引起的葡萄糖不耐受；④ 人体实验表明，口服UDCA在不影响降脂效果的情况下，可缓解由他汀类药物引起的葡萄糖耐受性降低；⑤ 本研究发现他汀类药物通过梭菌属-胆汁酸轴引起高血糖，为UDCA辅助治疗降低他汀类药物治疗的不良风险提供了重要见解。
Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner
02-06 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.027
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 许多病理状态（如新冠和代谢紊乱）都可增加血栓风险，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌和广州医科大学附属市八医院李凌华与团队发表最新研究，发现一种宿主和肠菌的共代谢产物会加剧血栓形成，并揭示了其分子机制；② 急性冠脉综合征、缺血性脑中风以及新冠感染患者血浆中2-甲基丁酰基肉碱（2MBC）水平升高；③ 2MBC通过激活p38/cPLA2通路促进血栓素2（TXA2）产生，增强血小板反应性和血栓形成倾向；④ 2MBC直接结合并激活整合素α2β1来传递细胞内信号，以调控细胞功能，基因敲除或药物靶向抑制整合素α2β1可改善2MBC诱导的血小板高反应性和高血栓风险；⑤ 2MBC可由2-甲基丁酸经肠菌转化生成，用抗生素清除肠道菌群可抑制2MBC的转化并阻断其诱导的高血栓风险；⑥ 总之，2MBC是将菌群失调与血栓风险联系起来的潜在代谢物，这些发现为血栓的形成机制和治疗带来新启示。
Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1
02-20 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.014
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 基于胆红素结合后的UnaG荧光激发试验，鉴定出一系列具备胆红素还原酶的肠道细菌，它们均属于厚壁菌门的梭状芽胞杆菌纲；② 通过比较基因组学从亲缘性靠近、胆红素还原酶有无的菌株间鉴定胆红素还原酶基因，基于关键残基同源比对确定胆红素还原酶bilR基因；③ 异源表达确定BilR的胆红素还原酶活，基于关键残基鉴定绘制bilR的进化分支谱；④ 人宏基因组数据集显示bilR在健康成年人中广泛存在，但在新生儿和炎症性肠病患者中发现率下降。
BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen
01-03 , doi: 10.1038/s41564-023-01549-x
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 蛋藻科、丹毒科和伯克氏菌科编码大量的呼吸还原酶，代表性物种E. lenta, S. wadsworthensis和H. filiformis都具有呼吸代谢能力；② 白藜芦醇、儿茶素和表儿茶素在内的22种代谢物以物种特异性方式作为上述物种的呼吸电子受体，这些受体存在于哺乳动物胃肠道，并对肠道微生物有反应；③ 呼吸电子受体以特异和复杂的方式调控呼吸还原酶；④ 不同物种的呼吸还原酶具有底物特异性和进化复杂性；⑤ 具有不同活性结构位点的还原酶具有不同的催化功能。
Dietary- and host-derived metabolites are used by diverse gut bacteria for anaerobic respiration
01-04 , doi: 10.1038/s41564-023-01560-2
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 设计自动化实验平台和人工智能相结合的BacterAI，将实验分为数据收集和解释数据阶段；② BacterAI通过自动化实验平台对给定20种氨基酸浓度的培养基进行生长测试获取数据；③ 基于数据，BacterAI通过从最小可生长组分出发添加、或者从20种全氨基酸培养基出发剔除两种策略预测2^20种氨基酸组合下细菌生长；④ 基于BacterAI获得口腔细菌戈登链球菌和血链球菌的氨基酸需求；⑤ 迁移学习可使BacterAI快速应用于物种、环境、培养基组分变化的新条件。
BacterAI maps microbial metabolism without prior knowledge
2023-05-04 , doi: 10.1038/s41564-023-01376-0
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 山东大学/中科院微生物所刘双江、中科院微生物所刘宏伟和北京大学姜长涛及团队，发现肠道共生菌小克里斯滕森氏菌（Cm）通过生成一类新型次级胆汁酸来改善宿主代谢；② Cm等肠菌能生成一类以3-O-酰基化取代为特征的新型次级胆汁酸，如3-O-乙酰/丙酰/丁酰基-胆酸；③ 给食源性肥胖小鼠灌胃Cm，能升高3-O-酰化-胆酸水平，改善多种代谢紊乱；④ 机制上，3-O-酰化-胆酸是法尼醇X受体（FXR）拮抗剂，Cm通过调控肠FXR-肠肝信号轴改善宿主代谢，特异性敲除肠FXR导致Cm失去对小鼠的有益代谢功效；⑤ 相较于健康人群，2型糖尿病患者中3-O-酰化-胆酸明显减少；⑥ 该研究表明Cm和酰化胆汁酸在治疗代谢性疾病方面具有潜力。
Gut commensal Christensenella minuta modulates host metabolism via acylated secondary bile acids
01-17 , doi: 10.1038/s41564-023-01570-0
Gut[IF:23]
① 纳入来自男性生活方式验证研究中的287名男性，分析其饮食、血浆吲哚丙酸浓度与心脏代谢健康之间的相互作用；② 粪便样本中鉴定出17种微生物，其丰度与血浆吲哚丙酸（IPA）浓度显著相关；③ 仅在纤维摄入量较高和由17种微生物物种得分较高的男性中观察到较高色氨酸摄入量与较高IPA浓度间存在显著相关性；④ 色氨酸及犬尿氨酸代谢物的膳食和血浆浓度与2型糖尿病风险呈正相关，而与IPA呈显著负相关；⑤ 未发现任何血浆色氨酸代谢物与冠心病相关。
Interplay between diet, circulating indolepropionate concentrations and cardiometabolic health in US populations
2023-09-22 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330410
Nature Metabolism[IF:18.9]
① 用可吞咽采样装置收集15个健康人的274个上肠道样本，结合60个粪便样本，进行质谱和菌群分析；② 鉴定出1909种代谢物（包括sulfonolipids和FAHFA等脂类），粪便与肠道的代谢组差异很大；③ 鉴定出一些食物代谢物与饮食生物标志物的关系，发现二羧酸浓度沿肠道升高，肠腔内的特定酮酸与水果摄入相关；④ 个体间差异主要来自食物和肠菌相关代谢物；⑤ 取样前6个月内使用抗生素的人中，特定的肠菌相关代谢物耗竭；⑥ Blautia物种或参与了FAHFA代谢。
Human metabolome variation along the upper intestinal tract
2023-05-10 , doi: 10.1038/s42255-023-00777-z
Cell[IF:45.5]
① 开发了高通量筛选平台PRESTO-Salsa，其基于mRNA条形码和NGS测序，能在96孔板单孔中评估314个GPCR的生物活性；② 用该方法筛选了GPCR组对1041种人类相关代谢物的活性，发现了新的内、外源性和微生物生成的GPCR激动剂；③ 绘制了人体5个部位菌群的435个菌株的微生物-GPCR互作图谱，揭示了菌群代谢物主要激活的GPCR类型以及菌株特异性的GPCR激动剂；④ 牙龈卟啉单胞菌分泌的蛋白酶Gingipain K通过K290位点特异性裂解作用激活CD97/ADGRE5。
Highly multiplexed bioactivity screening reveals human and microbiota metabolome-GPCRome interactions
2023-06-14 , doi: 10.1016/j.cell.2023.05.024
Cell[IF:45.5]
① 清华大学王一国、南方医科大学南方医院张惠杰与团队研究发现了一种新肠道激素Cholesin（肠抑脂素），其具有抑制肝脏胆固醇合成、降低血液胆固醇水平的作用；② Cholesin由此前功能未知的基因编码（人类C7orf50，小鼠3110082I17Rik）；③ 肠道的胆固醇吸收可诱导Cholesin生成，肠细胞中，NPC1L1介导的胆固醇摄取促进Cholesin分泌；④ SNP变异rs1007765（位于Cholesin基因3'端附近）能上调Cholesin表达，并与人类血浆胆固醇水平呈负相关；⑤ 机制上，Cholesin进入肝脏后，通过结合孤儿G蛋白偶联受体GPR146，抑制cAMP/PKA-ERK1/2信号通路，从而抑制肝脏中SREBP2控制的胆固醇合成，减少极低密度脂蛋白分泌，降低血浆胆固醇水平；⑥ Cholesin治疗可改善模型小鼠血脂和动脉粥样硬化，与他汀类药物联用效果更佳；⑦ 因此，肠道胆固醇吸收通过Cholesin-GPR146轴抑制肝脏胆固醇合成，为治疗相关疾病提供了新思路。
A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism
03-07 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.024
Cell[IF:45.5]
① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。
Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway
04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034
Science[IF:44.7]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target
2023-08-03 , doi: 10.1126/science.add5787
Science[IF:44.7]
① 对比常规（有菌）和无菌小鼠的小肠上皮细胞转录组测序，发现lncRNA Snhg9在常规小鼠中表达降低；② Snhg9通过与CCAR2结合，引起CCAR2-SIRT1复合物解离，释放出的SIRT1抑制了PPARγ的表达和活性，重编程肠道脂代谢；③ 常规小鼠中，在肠上皮细胞中过表达Snhg9可阻碍脂质吸收、减少体脂并防止饮食引起的肥胖；④ 肠道菌群通过髓系细胞-3型天然淋巴细胞的信号转导中继，抑制肠上皮的Snhg9表达。
The gut microbiota reprograms intestinal lipid metabolism through long noncoding RNA Snhg9
2023-08-24 , doi: 10.1126/science.ade0522
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 糖尿病DSPN患者的肠菌失调，产SCFA的ASVs水平下降，产LPS的ASVs水平升高；② 移植DSPN患者的肠菌可诱导模型小鼠出现更严重的周围神经病变；③ 纳入32名难治性DSPN患者进行随机双盲安慰剂对照试验，来自健康供体的粪菌移植（FMT）可调节患者肠道菌群，显著改善其神经病变、肠屏障和全身炎症；④ 鉴定出与疾病严重程度评分呈负和正相关的2个相互竞争的肠道生态功能群（有更强的产丁酸能力的guild 1和富含产内毒素基因的guild 2），分别被FMT富集和降低；⑤ 匹配供受体肠型与更好的FMT效果有关。
Gut microbiota modulate distal symmetric polyneuropathy in patients with diabetes
2023-07-13 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.06.010
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 分析临床队列和小鼠模型发现，猪去氧胆酸（HDCA）类胆汁酸（BA）在NAFLD中耗竭，且与疾病程度负相关；② 多种NAFLD小鼠模型中，口服HDCA或猪胆粉可有效改善NAFLD表型；③ 肝脏BA生物合成从经典途径转变为替代途径（CYP7B1上调、CYP7A1下调）是HDCA抗NAFLD的重要机制；④ HDCA同时通过2个机制调节BA合成：一方面HDCA通过抑制肠FXR激活BA合成的经典和替代两条途径，另一方面HDCA改变肠道菌群，富集有益菌狄氏副拟杆菌及其脂肪酸代谢物γ-亚麻酸，后者通过肝PPARα信号抑制CYP7A1，并激活肝FXR。
Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis
2023-08-16 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.07.011
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 西安交通大学吴岳、袁祖贻团队联合香港中文大学于君团队揭示了他汀类药物引起高血糖的菌群机制；② 纳入30名服用阿托伐他汀患者和10名对照者并随访16周，发现使用他汀的患者粪便中梭菌属丰度降低、血清和粪便胆汁酸谱改变；③ 动物实验进一步证实他汀类药物可诱导葡萄糖耐受性降低，而移植梭菌属和补充熊去氧胆酸（UDCA）可改善他汀类药物引起的葡萄糖不耐受；④ 人体实验表明，口服UDCA在不影响降脂效果的情况下，可缓解由他汀类药物引起的葡萄糖耐受性降低；⑤ 本研究发现他汀类药物通过梭菌属-胆汁酸轴引起高血糖，为UDCA辅助治疗降低他汀类药物治疗的不良风险提供了重要见解。
Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner
02-06 , doi: 10.1016/j.cmet.2023.12.027
Cell Metabolism[IF:27.7]
① 许多病理状态（如新冠和代谢紊乱）都可增加血栓风险，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌和广州医科大学附属市八医院李凌华与团队发表最新研究，发现一种宿主和肠菌的共代谢产物会加剧血栓形成，并揭示了其分子机制；② 急性冠脉综合征、缺血性脑中风以及新冠感染患者血浆中2-甲基丁酰基肉碱（2MBC）水平升高；③ 2MBC通过激活p38/cPLA2通路促进血栓素2（TXA2）产生，增强血小板反应性和血栓形成倾向；④ 2MBC直接结合并激活整合素α2β1来传递细胞内信号，以调控细胞功能，基因敲除或药物靶向抑制整合素α2β1可改善2MBC诱导的血小板高反应性和高血栓风险；⑤ 2MBC可由2-甲基丁酸经肠菌转化生成，用抗生素清除肠道菌群可抑制2MBC的转化并阻断其诱导的高血栓风险；⑥ 总之，2MBC是将菌群失调与血栓风险联系起来的潜在代谢物，这些发现为血栓的形成机制和治疗带来新启示。
Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1
02-20 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.014
Nature Microbiology[IF:20.5]
① 山东大学/中科院微生物所刘双江、中科院微生物所刘宏伟和北京大学姜长涛及团队，发现肠道共生菌小克里斯滕森氏菌（Cm）通过生成一类新型次级胆汁酸来改善宿主代谢；② Cm等肠菌能生成一类以3-O-酰基化取代为特征的新型次级胆汁酸，如3-O-乙酰/丙酰/丁酰基-胆酸；③ 给食源性肥胖小鼠灌胃Cm，能升高3-O-酰化-胆酸水平，改善多种代谢紊乱；④ 机制上，3-O-酰化-胆酸是法尼醇X受体（FXR）拮抗剂，Cm通过调控肠FXR-肠肝信号轴改善宿主代谢，特异性敲除肠FXR导致Cm失去对小鼠的有益代谢功效；⑤ 相较于健康人群，2型糖尿病患者中3-O-酰化-胆酸明显减少；⑥ 该研究表明Cm和酰化胆汁酸在治疗代谢性疾病方面具有潜力。
Gut commensal Christensenella minuta modulates host metabolism via acylated secondary bile acids
01-17 , doi: 10.1038/s41564-023-01570-0
