今天我们继续来关注美国的知名微生态药物研发公司，主角是纳斯达克上市公司 Synlogic（NASDAQ:SYBX）。
这家公司拥有顶尖的团队，创始人分别是 MIT（麻省理工学院）医学工程和科学、生物工程教授 James J. Collins，以及 MIT 电子工程和计算机科学以及生物工程副教授卢冠达。
Synlogic 基于合成生物学药物开发平台，关注尿循环障碍、高血氨症和苯丙酮尿症等代谢性适应症，同时也与罗氏、Ginkgo Bioworks 公司等合作伙伴一起，开发肝脏疾病、炎症、免疫紊乱、癌症等常见疾病的合成生物药物。
在之前几年里，Synlogic 可谓顺风顺水——巨额融资、登陆纳斯达克、在顶尖期刊发表研究成果、不到三年将两个候选药物推向临床1/2期试验，让人感觉非常惊艳。
但是在2019年7月中旬以后，形势急转直下，我们先来看看发生了什么。
2019年9月6日，Synlogic 的股价以历史最低价（2.36美元）收盘。
Synlogic 是在2017年8月28日在美国纳斯达克上市，并受到投资者的追捧。2017年9月14日的收盘价为19.00美元，虽然当天较前一交易日下跌5.71%，但盘中触及近两年的历史高点——23.00美元。与此最高价相比，2019年9月6日的股价只剩十分之一。
从上市首日的开盘价（10.30美元）开始，虽然经历了前期的炒高和回调，后面也有一些反复，但是 Synlogic 的股价相对稳定，大部分时间里都能维持9美元左右的水平。
近期Synlogic股价走势
但是从2019年7月尤其是7月下半月开始，Synlogic 的股价急转直下，从7月1日到9月6日，累计下跌74.8%。
近期的最大跌幅出现在2019年8月20日，Synlogic 的股价当日跌去27.74%，美国花旗集团将 Synlogic 评级从买入下调为卖出，目标价从20.00美元下调至2.00美元。
而从8月20日到9月6日，Synlogic 的股价只有可怜的3天上升，其他时间都在下跌，除了前面提到的8月20日的暴跌，9月4日和6日都有超过8%的跌幅。相较于8月19日的收盘价（4.83美元），9月6日的收盘价已跌去51.1%。
1月刚登上Science子刊封面的工程菌失败
2019年1月16日，Science Translational Medicine 杂志以封面文章的形式，报道了 Synlogic 公司所开发的工程益生菌药物 SYNB1020 的动物研究，以及初步的人体安全性研究，我们在《热心肠日报》中进行过简要解读。
2019年1月16日STM杂志封面
Science子刊：工程益生菌或能治疗高氨血症
Science Translational Medicine [IF:16.71]
① 对口服益生菌大肠杆菌 Nissle1917 进行基因改造，通过删除相关负调节因子、插入无视反馈调控的合成酶，来增强其L-精氨酸生物合成能力；② 该工程菌株命名为 SYNB1020，能将氨转化为 L-精氨酸，降低肠内氨含量；③ 在两种小鼠高血氨症模型中，SYNB1020 可降低血氨，提高存活率；④ 纳入52个健康人的1期临床试验中，SYNB1020 耐受性良好，在体内呈现剂量依赖性的代谢活性，停服2周后即从受试者粪便中清除；⑤ 需更多临床研究检验其用于高血氨症的效果。
An engineered E. coli Nissle improves hyperammonemia and survival in mice and shows dose-dependent exposure in healthy humans
01-16, doi: 10.1126/scitranslmed.aau7975
【主编评语】美国的生物合成公司 Synlogic 专注于研发治疗疾病的工程益生菌，本周Science Translational Medicine 发表了该公司团队的最新成果——一种能将氨转化为 L-精氨酸的工程益生菌 SYNB1020，已完成动物实验和1期临床，或能治疗尿素循环障碍以及肝性脑病相关的高血氨症。（@mildbreeze）
这个研究受到了广泛关注，Synlogic 团队和很多专业人士都对这株菌会取得2期试验成功抱以期望。这也带动了 Synlogic 的股价出现了一波上涨，并在2019年2月13日达到阶段性新高11.43美元。
但是好景不长，在这篇文章发表7个月后，直接宣布 SYNB1020 死刑的噩耗传来——2019年8月20日，Synlogic 在 1b/2a 期临床研究中确定 SYNB1020 不能降低血氨水平后，宣布停止这株菌的后续开发。
在纳入23个病人的小规模临床试验中，Synlogic 发现“并没有证据表明 SYNB1020 可以降低血氨，且在其他多个临床终点也未见与安慰剂的不同”，尽管血清和尿液氮含量增加表明这株菌是有活性的。
于是就出现了前面所说的一幕，8月20日应声下跌27.74%，并在9月6日到达历史最低点。
登上 Nature 子刊的另一工程菌前途未卜
2018年8月13日，Synlogic 团队主导的用于治疗苯丙酮尿症的候选药物 SYNB1618 的动物实验研究，登上了影响因子高达31.864的 Nature Biotechnology 杂志，同样引起了强烈关注，我们也在第一时间进行解读。
Nature子刊：工程益生菌有望治疗苯丙酮尿症
Nature Biotechnology [IF:31.864]
① 苯丙酮尿症（PKU）患者无法代谢饮食中的苯丙氨酸（Phe），影响大脑发育；② 基于益生菌大肠杆菌 Nissle 开发了工程菌株 SYNB1618，使其在肠道内的缺氧条件下可稳定表达 Phe 代谢酶，将 Phe 代谢为反式肉桂酸，进一步被宿主代谢为马尿酸（HA）；③ 尿液 HA 可作为生物标志物反映该菌株的体内活性；④ 该菌株可使 PKU 小鼠模型的血液 Phe 浓度降低38%，并在健康食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液 Phe 水平上升；⑤ 正在进行临床试验确定该菌株在人体中的有效剂量。
Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria
2018-08-13, doi: 10.1038/nbt.4222
【主编评语】Nature Biotechnology 刚刚上线来自美国合成生物学公司 Synlogic 的临床前研究，通过合成生物学方法，获得了能用于治疗苯丙酮尿症的工程菌株，并在小鼠和猴子两种模式生物中进行检验，有望为患者提供非饮食限制的替代疗法，也为工程活菌疗法用于代谢类疾病提供了可行的研发策略。（@李丹宜）
SYNB1618 在灵长类动物模型——食蟹猴中有效抑制饮食引起的血液苯丙氨酸水平上升，这提示其很有可能在人身上发挥作用，因此它同样被寄予厚望。
不过在2019年9月4日，Synlogic 在公布 SYNB1618 的1/2a 期临床试验的部分数据的时候，态度显得有一些暧昧。
正面的结果还是值得欣喜的，在健康志愿者和苯丙酮尿症患者的血液中， 提示SYNB1618 活性的生物标记物——反式肉桂酸（TCA）和马尿酸（HA）都有统计学意义上的显著性增加，而在服用安慰剂的个体中不增加。
这表明 SYNB1618 展现出了它的设计功能，确实能够在人体胃肠道代谢苯丙氨酸。同时，临床关注的剂量（7X1010CFU）、生物标志物、耐受性、不良事件、菌株定植和清除等指标都如期达到预期。
对细菌进行基因改造这条路通吗？
然而，在已进行的研究中，研究者测定了所有苯丙酮尿症患者的血液苯丙氨酸水平，但是 Synlogic 并未公布初步的数据分析结果。
这引起了不少人的担心，虽然可能是 Synlogic 团队行事严谨，会在2期临床研究完全结束后再行公布。但是在之前应对高血氨症的菌株失败、股价已经极为低迷的情况下，如果该部分数据很好，Synlogic 应该有足够动力做一部分公布。
然后，Synlogic 并没有这样做，显得 SYNB1618 这株菌的前途未卜，很令人担心。一些投资者选择用脚投票，股价在9月4日应声下跌超过8%，在5日适当反弹后，6日再次下跌超过8%，抵达历史最低。
Synlogic 还有足够弹药但要反思
在2019年，8月之前的 Synlogic 其实是很春风得意的。
1月， SYNB1020 的临床前研究成果登上了 Science 子刊并被选做封面主题；5月，Synlogic 宣布与罗氏公司开展临床合作，探索 SYNB1891 工程菌与 PD-L1 免疫抑制剂联用于晚期实体瘤的有效性和安全性。
6月，专门为客户定制微生物的合成生物学公司 Ginkgo Bioworks 向 Synlogic 投资了8000万美元，并向后者开放了核心的研发资源。Ginkgo Bioworks 投入的资金以及之前多轮融资和 IPO 募集的资金，让 Synlogic 现在还有约1.5亿美元的现金储备，还可以充分支持试错。
新药研发总是充满不确定性，失败概率非常大，很多在前期被看好的候选药物最后折戟于临床试验。Synlogic 在2019年的8月第一次品尝到新药创新的失败滋味，可能需要反思工程化菌株成药这个思路是否对路，需要总结经验争取后面有新的突破。
总的来说，Synlogic 前面走的路比较顺，在极短的时间里就走完了别人可能要成倍时间走的路，而现在遇到挫折也属正常。
我们对 Synlogic 的后续发展抱有谨慎乐观的态度，他们的产品线多元，但凡自己之前开发的以及与罗氏等公司联用的菌株，有一个能在1-3期临床试验取得成功，就可以一扫最近的阴霾。
失败是成功之母，我们祝福 Synlogic 能尽快传来好消息。
整个益生菌行业都要正视风险
Synlogic 最近遇到的问题，虽然出现在工程益生菌新药研发领域，但事实上对整个益生菌行业（不管是产品是新药、保健品还是食品）都有启示和警示作用。
最重要的一个警示，那就是不到真刀真枪、设计和执行都非常严谨的临床去做随机对照研究，不能轻言特定益生菌一定有用。就是 SYNB1020 这样前面经历了高水平临床前期动物研究的益生菌，面对“很有把握”的特定适应症也归于失败，更多研究背景远不及此的益生菌恐怕离确切功效还比较远。
此外，Synlogic 向我们再次提示了新药开发的高风险，在肠道产业里寻找机会的人，如果要做新药研发，准备工作一定要做足，对失败也要提前做好心理准备。
而上了顶尖科学期刊封面的动物研究，最后在应用到病人的时候没什么用，正也提醒我们动物实验有多不靠谱，基础研究与最终用在人身上的成功转化之间的鸿沟有多大。
长路漫漫，且行且小心！
