最新数据显示，中国发病率排名前五位的恶性肿瘤中，有3位是消化道恶性肿瘤，特别是结直肠癌发病率明显上升，并且呈现年轻化趋势。在人们的印象中，恶性肿瘤基本上等同于不治之症。实际上，消化道恶性肿瘤治疗效果取决于发现的时机。比如，早期胃癌手术后5年存活率超过90%，II期为66%，晚期仅为14%。因此，消化道肿瘤防治的关键就在于“早发现，早诊断，早治疗”。
今天，我们特别关注消化道癌早筛（体外诊断方向）。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
全球癌症筛查诊断市场稳定增长，中国市场增速高于全球。根据GRAND View Research的数据，2021年全球癌症筛查诊断市场规模达到1605亿美元，2022年市场规模达到1723亿美元（估计值），并在2022-2030年期间内将以6.89%的年复合增长率增长（图1）；中国癌症筛查诊断市场2021年达到65亿美元，预计2022-2030年将以11.3%的年复合率增长，增长速率远高于全球增长速度。2021年的数据显示，北美地区是全球癌症筛查诊断市场份额最大的区域（超过40%），但是值得关注的是，GRAND View Research预测亚太地区将成为预测期内增长最快的地区。
胃肠癌筛查占比较大，我国相关筛查市场快速增长。2018年，GRAND View Research机构的数据显示，根据癌种区分，全球癌症诊断市场占比最大的前三大癌症分别为乳腺癌、肺癌和结直肠癌。根据Frost & Sullivan的数据，我国结直肠癌和胃癌筛查市场规模将快速扩大：预计结直肠癌筛查市场2019-2030年期间的年复合增长率约为18.7%，到2030年市场规模将达到198亿元；预计胃癌筛查市场2019-2030年期间的年复合增长率高达20.1%，到2030年市场规模将突破150亿元，达到157亿元（图2）。
根据癌症早筛企业诺辉健康的2022年度财报，2022年全年实现营收7.7亿元人民币，较2021年同比增长259.5%。针对结直肠癌筛查的常卫清产品实现收入3.6亿元，较2021年同比增长266.2%。2022年推出的针对胃癌筛查的幽幽管产品表现亮眼，实现收入2.1亿元。
尽管内镜检查是肠癌和胃癌的黄精标准，但是由于其不适性高，令许多人望而却步。而体外诊断方法通过分析血液、粪便等样本来进行癌症筛查，可以减轻患者痛苦，同时该方法操作简单、无需专业人员操作更适合大规模筛查。因此，未来基于体外诊断的消化道癌症筛查方式有望快速发展，拥有更大的市场。
中国人群消化系统发病率高，消化道癌症高发。2020年中国癌症新发病例457万例，其中结直肠癌、胃癌、食管癌分别位列第2、3、5位（图3）。2020年中国癌症死亡人数前十的癌症类型为肺癌（71万）、肝癌（39万）、胃癌（37万）、食管癌（30万）、结直肠癌（29万）、胰腺癌（12万）、乳腺癌（12万）、神经系统癌症（7万）、白血病（6万）、宫颈癌（6万）（图4）。由此可见，以结直肠癌、胃癌和食管癌为主的消化道癌症负担大，发病率高，严重危害大众的生命安全。
我国社会老龄化日渐加深，老年人消化道癌患病风险大。我国社会老龄化日渐加深，老年人口规模庞大。根据国务院第七次全国人口普查数据，中国60岁及以上人口比重达18.7% ，老龄化进程明显加快，存在老年人口规模庞大、老龄化进程明显加快、老龄化水平城乡差异明显、老年人口质量不断提高的特点。对于老年人而言，消化道疾病是影响其身体健康的主要问题之一。随着年龄的增长，老年人更有可能发生消化道癌等消化系统疾病。《中国75岁以上老年人胃肠道恶性肿瘤流行状况和发展趋势》显示，胃肠道恶性肿瘤是我国75岁以上老年人最常见的恶性肿瘤。我国75岁以上老年人的胃癌发病每年约为12.21万，约占全球同年龄发病数的42.73%；我国75岁以上老年人的结直肠癌每年发病约为7.82万，约占全球的18.08%。在我国每年新发胃肠道恶性肿瘤病例中，75岁以上老年人的胃癌病例占25.13%，结直肠癌病例占28.86%；在我国每年胃肠道恶性肿瘤死亡病例中，75岁以上老年人的胃癌和结直肠癌分别占36.38％和44.68%。
消化道癌早筛有效提高生存率，提高全民早筛意识势在必行。癌症防治的关键在于“三早”，即早期发现、早期诊断和早期治疗。在充分有效且副作用极低的药物被开发之前，对肿瘤进行早期筛查和早诊早治，仍然是降低死亡率的最有效方法，尤其是对于胃肠道癌等癌症。如果能够在早期发现胃肠道癌，患者5年存活率将会大大提高。因此癌症早筛对预防降低癌症发病率和死亡率具有重要意义。
政府陆续发布多项文件，积极提高消化道癌早筛渗透率。当前中国癌症筛查率较低。2019 年的调查结果显示，中国结直肠癌筛查渗透率为16.4%，远低于美国的 60.1%。此外，为提高全民癌症早筛意识，我国已经陆续发布了多项相关政策文件（表1）。如2022年5月发布的《“十四五”国民健康规划》中指出癌症早筛早诊是关键；2022年12月中国抗癌协会发布《中国抗癌协会早癌筛查科普指南》明确了消化道肿瘤早筛的重要性。
癌症早筛赛道热度不减，行业持续升温。据不完全统计，2022年全球共有68家癌症早筛企业完成融资，融资事件共计71起，融资总额超过150亿元人民币。其中最大单笔金额为2.9亿美元，为海外癌症早筛企业Freenome（旗下有布局消化道癌早筛产品）。国内癌症早筛企业（含测序等企业）共有49家企业完成52起融资，总金额超过82亿元人民币。其中，专注于研发早筛产品的企业中有15家在消化道癌症上有布局，多为体外诊断（表2）。在这15家企业中，有多家布局消化道癌早筛的体外诊断企业融资过亿元，单笔融资最大的为鹍远基因，获得3亿元。由此可见，资本看好癌症早筛赛道。
消化道癌早筛产品占比高，国内外企业多有布局。早筛产品以消化道癌居多，国内外多家癌症早筛企业均有针对结直肠癌或胃癌的产品线，如国内企业诺辉健康、和瑞基因、燃石医学等，国外企业Exact Science、Grail、Guardant Health（图5）。并且，当前已获批的针对消化道癌症的早筛产品类型多样，检测技术上涉及荧光PCR、测序技术、胶体金技术，样本类型上涉及血液、粪便。根据动脉橙数据库的数据，在基于基因技术的早筛产品中，针对肠道癌种的产品最多。
单癌种产品性能被有力证明，泛癌种或将成为新宠。单癌种早筛是指针对特定癌种的检测，泛癌种早筛则是针对多个癌种的筛查。目前结直肠癌早筛产品大多为单癌种早筛。近年来，结直肠癌单癌种早筛产品相关前瞻性研究数据陆续公布，有力证明了产品性能。如2018年9月，诺辉健康启动了我国首个癌症早筛前瞻性大规模多中心注册临床试验。该试验历时16个月，累计入组5881例受试者，最终结果表明，常卫清对结直肠癌的检测灵敏度为95.5%，对结直肠癌的阴性预测值为99.6%，对进展期腺瘤的灵敏度为63.5%，并于2020年11月获得了国家药监局首次颁发的“癌症早筛产品注册证”。2022年，晋百慧生物完成我国首个真实世界普通人群的结直肠癌筛查万人前瞻性临床试验，结果表明睿长太miR-92a检测试剂盒对结直肠癌、进展期腺瘤合并息肉的筛查阳性预测值高达80.45%，对结直肠癌和进展期腺瘤的筛查灵敏度分别高达94.74%和68.33%。
此外，也有许多公司开始布局泛癌种早筛产品。如2022年，燃石医学发起国首个前瞻性、干预性多癌种早检万人研究“PREVENT”，覆盖肺癌、肝癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌和卵巢癌 6 个癌种。同年，和瑞基因推出多癌种早筛产品“全思宁”，覆盖肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌和胰腺癌 6大癌症，总体检测灵敏度达到87.6%，特异性达99.1%，总体组织溯源准确性达到82%。泛癌种早筛能够为被检者和医生提供更多信息，但是目前仍处于前瞻性验证阶段，且由于需要同时检测多个指标，对检测通量、敏感性要求较高，研发和验证难度更大。
部分DNA甲基化生物标志物成明星靶点，前沿突破提供新思路。从获批的癌症早筛试剂盒来看，多数针对DNA甲基化靶点，其中部分甲基化靶点（如SEPT9、SDC2）已经成为明星靶点。在FDA批准Epigenomics公司的结直肠癌早筛产品EpiproColor后，国内多家企业（如博而诚、为真生物、透景生命）的SEPT9甲基化检测试剂盒获批，不过均为辅助诊断用途。
近年来，随着前沿研究的不断突破，癌症早筛领域也出现一些采用全新策略的新公司。如Rob Knight等人建立的Micronoma企业试图通过检测血液中的微生物DNA来筛查癌症。2021年，中国医学科学院肿瘤医院崔巍团队采用多组学技术揭示肠道微生物相关血清代谢物在检测结直肠病中的作用，相关研究发表在Gut杂志上。我国企业中精普康正是基于血清多组学模型，通过对肠道菌群状态的改变进行监测，来对肠道健康进行早期预警。
多组学+AI提高精确度，生物信息或将提供重要助力。当前越来越多的癌症早筛企业开始利用血液进行相关靶标物质的检测。虽然血液可以提供更多信息，但是其也包括了众多与肿瘤无关的信息，也就是噪声，因此，当前如何处理检测获得信息，提高判断的精准性和敏感性成为行业亟待解决问题。为解决这一问题，许多企业开始采用多组学和机器学习的方法，并通过大样本、大队列的方式收集更多的数据，建立更加精准模型。如Grail公司利用二代测序技术和人工智能的方法，对大panel的基因甲基化信息进行解读。Freenome公司建立的多组学平台融合了肿瘤信号和非肿瘤信号，将cfDNA基因组测序、表观遗传学标志物（甲基化）和蛋白质标志物与先进的分子生物学和机器学习技术集成在一起，同时还结合了肿瘤和免疫来源特征的多维视图，从而实现精准的癌症早期筛查，结果表明这一策略或可明显提高对结直肠癌早期检测的敏感性。结合当前生命科学的发展趋势，我们预期未来生物信息学将为癌症筛查的发展提供重要助力。
