数以万亿计的微生物生活在我们的肠道中，包括多种类型的细菌、病毒、真菌及其他微生物，它们被统称为肠道菌群。一系列的研究表明，肠道菌群在维持人体健康方面发挥着重要作用，包括大脑健康。

今天，我们共同关注肠道菌群与阿尔茨海默病之间的关系。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

肠道菌群在维持人体健康方面发挥着至关重要的作用，可以帮助肠道消化食物、产生营养物质。肠道菌群还会影响人体的免疫系统，并且能够产生影响大脑功能的化学物质。失衡的肠道菌群会导致疾病。

令人惊讶的是，除了上述功能，肠道菌群还可以影响大脑健康。研究表明，大脑和肠道菌群可以通过肠-脑轴联系在一起。肠-脑轴是一个由神经元、蛋白质和化学物质组成的复杂网络，在消化系统和大脑之间传递信息。

目前，美国国立卫生研究院（NIH）衰老研究所（NIA) 资助了一些研究，旨在探索衰老、饮食和环境暴露等因素如何影响肠-脑轴，以及哪些肠道微生物可能对大脑有益或有害。此外，还旨在尝试逆转不利的肠道菌群变化，以预防或减缓包括阿尔茨海默病在内的疾病。

研究表明，大脑中的慢性炎症会促进阿尔茨海默病的发展。免疫细胞会对感染或损伤作出反应，释放一种叫做细胞因子的炎症分子，这种分子会发出警报，向其他免疫细胞寻求帮助。持续警报引发的慢性炎症会导致神经元损伤和死亡。

小神经胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。在正常情况下，它们帮助维持神经元健康，巡视大脑环境，寻找入侵者和细胞残骸。当遇到入侵或收到来自其他免疫细胞的警报时，它们就会被激活，吞噬并清除问题源头，同时释放炎症信号。与正常状态相比，在衰老的大脑中，被激活的小神经胶质细胞“保持作战”的时间可能会更长。大脑中这种过度的免疫反应与阿尔茨海默病等神经退行性疾病有关。

这一发现引发了科学家们的疑问——减少炎症是否有益大脑健康。研究表明，一些高纤维食物（如全谷物、水果和蔬菜等）可能有助于减少炎症。肠道细菌可将这些食物中的纤维转化成一种名为短链脂肪酸（SCFAs）的化合物，这种化合物具有抗炎特性，且有研究指出该化合物能改善动物的记忆力。

Rodney W. Johnson博士是伊利诺斯大学的教授及动物营养研究员。他正在研究膳食纤维对大脑小神经胶质细胞活动和炎症的影响。他的研究小组发现，衰老小鼠大脑的短链脂肪酸水平较低，同时其小神经胶质细胞存在失调、过度活跃的问题。

衰老可能会引起小神经胶质细胞失调。为了测试高纤维饮食对这种失调的影响，Johnson团队给成年和老年小鼠喂食高含量或低含量的菊粉。菊粉是一种纤维，存在于某些植物性食物中，很容易被肠道细菌转化为短链脂肪酸。在成年和老年小鼠中，高纤维饮食改变了肠道菌群中的细菌类型，增加了短链脂肪酸的产生，并降低了大脑中促炎基因的表达。此外，后续研究显示，高纤维饮食使大部分老年小鼠的小神经胶质细胞从失调状态转变为和年轻小鼠一样的正常健康状态。

人们尚未探明短链脂肪酸是如何调节衰老大脑中的小神经胶质细胞的。目前，Johnson的研究小组试图通过改变小鼠的特定基因来阻断一些通路，以确定短链脂肪酸影响大脑具体途径。比如，短链脂肪酸是跨越血脑屏障直接影响大脑，还是通过其他身体系统间接影响大脑?

Johnson说：“我们正在探究如何利用饮食来改变肠道菌群、维持大脑健康。” 

肠道中的细菌会随着宿主年龄增长而发生变化。对于人和动物来说，年龄越大，群落多样性越低，换言之，细菌的种类越来越少。菌群多样性的丧失使机会性细菌有机可乘，它们通常与疾病有关。Louise D. McCullough是一名医学博士，也是休斯顿UTHealth大学的教授和神经学家。她正在探索与年龄相关的肠道菌群变化是否可以逆转，以减缓或预防神经退行性疾病的影响。

在研究老鼠中风后的生存情况时，McCullough注意到：“中风后数小时，肠道屏障会发生渗漏。这使得肠道中的有害细菌在全身循环，导致严重感染甚至死亡，尤其是在老年小鼠中。因为感染是中风后死亡的常见原因，而且老年患者的风险更高，我们的研究有望开发出帮助患者康复的新方法。” 

为了确定肠道菌群是否影响小鼠中风后的生存情况，McCullough团队将年轻小鼠的肠道菌群（年轻菌群）移植到老年小鼠体内，并将老年小鼠的菌群（老年菌群）移植到年轻小鼠体内。然后，他们通过实验手段诱发小鼠中风，并进一步测试小鼠的存活率和行为活动。

结果表明，移植了年轻菌群后，老年小鼠中风后的存活率提高了50%以上。相比之下，移植了老年菌群的年轻小鼠在中风后出现了认知问题，并且有许多年轻小鼠死亡。这一结果表明，老年菌群对大脑具有毒性作用。

年轻和老年肠道菌群对大脑的影响如此不同，原因何在？为了找到答案，McCullough团队分析了年轻小鼠的肠道菌群，发现其中富含有益健康的短链脂肪酸，而老年小鼠的肠道菌群缺乏短链脂肪酸。为了探究短链脂肪酸能否使老年菌群恢复活力，研究小组将可产生短链脂肪酸的细菌与益生元菊粉混合在一起。McCullough说：“这种组合非常有必要，因为有益细菌需要益生元才能发挥作用。” 

当他们给老年小鼠喂食给这种混合物时，发现老年小鼠血液和大脑中的短链脂肪酸含量增加。更重要的是，炎症和神经问题显著减少。基于这些结果，McCullough进一步探究这种混合物是否对阿尔茨海默病等神经系统疾病有类似的效果。

为了探索肠道“回春”对神经退行性疾病的影响，McCullough团队使用了两种小鼠模型：一种模拟阿尔茨海默病（AD小鼠），另一种模拟脑淀粉样血管病（CAA小鼠）。CAA是一种神经系统疾病，可导致毁灭性的中风和痴呆。AD和CAA这两种疾病都会导致认知能力下降，并且都会导致大脑呈现淀粉样蛋白沉积。McCullough的研究表明，AD和CAA小鼠的肠道菌群随着年龄的增长而变化。在大脑中出现可见的淀粉样蛋白沉积之前，肠道菌群就发生了具有破坏性的变化。

一些研究表明，肠道菌群可能导致了淀粉样蛋白的产生。科学家们已经确定了可以产生淀粉样颗粒的肠道细菌，并指出这些颗粒可能在大脑中形成淀粉样斑块。McCullough团队在阿尔茨海默病患者的肠道组织中同样发现了淀粉样颗粒的沉积，而未患该病的人则没有。目前，McCullough正在探索AD和CCA小鼠中出现的淀粉样蛋白沉积及认知是否可以通过移植更健康的肠道菌群来预防或逆转。

在另一项研究中，McCullough团队探索了老年小鼠大脑中表达的一些基因是否受肠道菌群调节。同时，他们还在研究性别与老年肠道菌群的关系。与Johnson团队的结果类似，老年雌性小鼠肠道炎症水平更高，产生的短链脂肪酸更少。有其他研究表明，雌激素水平与肠道菌群的物种多样性有关。通过探索与年龄相关的激素水平变化对女性肠道菌群和大脑的影响，McCullough试图找到新的靶点，以预防和治疗所有年龄段女性的神经退行性疾病。

肠道菌群在调节人体代谢方面具有核心作用。不同类型的肠道细菌会影响代谢物的产生以及代谢物从肠道向血液和中枢神经系统的释放。

一些代谢过程的变化与阿尔茨海默病有关，如胆固醇代谢和运输。然而，人们尚不清楚阿尔茨海默病患者的代谢途径具体发生了怎样的变化。Rima Kaddurah-Daouk博士是杜克大学医学院的精神病学和行为学教授，她领导着NIH支持的阿尔茨海默病代谢组学联盟，目的是寻找与阿尔茨海默病患者认知能力下降及大脑结构和功能改变相关的代谢变化。

为了研究这些联系，Kaddurah-Daouk团队检测了1474名老年人的胆固醇清除率，这些老年人的认知情况不同，范围包括从正常到阿尔茨海默病晚期。

胆固醇代谢及其从体内的清除过程依靠肝脏与肠道菌群的协作。首先，肝脏将胆固醇分解成更小的分子，称为初级胆汁酸。随后，一些肠道细菌将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。

Kaddurah-Daouk的研究小组发现，与认知正常的老年人相比，被诊断为阿尔茨海默病的老年人血液中肝脏产生的初级胆汁酸含量明显更低，但细菌产生的次级胆汁酸含量更高。较高水平的次级胆汁酸与认知能力下降显著相关。对同一队列的后续分析表明，血液中初级和次级胆汁酸比例的改变与阿尔茨海默病的大脑变化有关。因此，肠道菌群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸的方式上的变化可能会影响大脑功能。

Kaddurah-Daouk想知道阿尔茨海默病患者的大脑是否会有胆汁酸失衡的情况。利用25年来从患有或不患阿尔茨海默病的老年人身上收集的样本，研究小组测量了血液和尸检脑组织中的胆汁酸水平，再次印证了次级胆汁酸水平升高与认知能力下降有关。值得注意的是，细菌产生的次级胆汁酸被发现也存在于脑组织中。

Kaddurah-Daouk说：“大脑似乎无法制造这种化合物，所以我们认为，胆汁酸最有可能是从血液输送到大脑的。”虽然还需要更多的研究，但这些发现为探究胆固醇代谢、肠道菌群和阿尔茨海默病之间的联系提供了新的理论依据。

Kaddurah-Daouk及其同事正继续寻找阿尔茨海默病发展过程中代谢通路异常的线索。对这些代谢通路的分析也许会有更多类似“血液中次级胆汁酸水平升高”这样的发现，从而有助于确定新的诊疗目标，开发新型的阿尔茨海默病诊断或治疗方法。Kaddurah-Daouk设想未来人们可以利用可穿戴设备来监测自身的代谢健康数据，根据数据给出建议调整饮食或生活方式，以改善大脑健康。

为了了解肠道菌群在阿尔茨海默病不同阶段的动态作用，NIA还资助了阿尔茨海默病肠道微生物组项目。这项工作由Kaddurah-Daouk领导，并有40多个具有不同专业知识的实验室参与，项目分为三个子项目。

第一个子项目由Rob Knight博士领导，他是加州大学圣地亚哥分校的微生物组研究员及教授。Knight通过与美国NIA支持的阿尔茨海默病研究中心（ADRCs）合作，收集了1000多名认知情况从正常到阿尔茨海默病晚期的老年人的粪便和血液样本。Knight团队将结合ADRCs收集的认知、代谢和脑成像数据对这些样本进行分析，以绘制出肠道细菌类型在疾病各个阶段的动态图谱。

第二个子项目由Kaddurah-Daouk团队领导，与RUSH阿尔茨海默病中心进行合作。他们正在收集和分析1700多名参与者的粪便和血液样本，目的是调查改良的地中海饮食、生酮饮食及生活方式上的改变对大脑健康和认知的影响。

第三个子项目由Sarkis Mazmanian博士领导，他是加州理工学院的微生物学教授。Mazmanian团队正试图将人体内的某些肠道细菌移植到AD小鼠的肠道中，以便确定肠道细菌及其产物对大脑、认知功能和行为的影响。

为了充分利用项目资源，研究产出的数据及分析结果将通过NIA的AD知识门户（AD Knowledge Portal）与其他研究人员共享。此外，该项目的结果将被纳入阿尔茨海默病图谱（Alzheimer’s Disease Atlas）。这是一个开源知识库，研究人员可以从中检索阿尔茨海默病相关的各种分子、临床和病理方面的信息。

随着阿尔茨海默病研究领域的不断发展，科学家们不仅仅局限于对脑部的研究，而是将研究范围拓宽至整个身体内部，寻找可能导致疾病的进程。目前来看，肠道菌群的失调可能与阿尔茨海默病有关。NIA资助的这些研究将带来更多新的发现，使我们了解肠道中数万亿的微生物是如何与大脑健康建立联系的。未来，这一领域的研究可能会为阿尔茨海默病的诊断、治疗和预防提供新策略。