肠-脑轴是当前微生物组领域的研究热点之一。随着研究的不断积累，一些初创公司开始瞄准肠-脑轴，希望利用肠-脑轴为神经系统疾病等提供新的治疗手段。

今天，我们共同关注肠-脑轴与活菌药物。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

虽然“肠-脑轴”这个术语本身相对比较新，但人类对它一直有着一种与生俱来的理解。然而，直到最近，我们才对肠道中的微生物是如何促进和影响我们的大脑功能有了临床上的理解与认识。靶向微生物组，利用细菌作为一种治疗神经系统疾病的方法，这一想法正在迅速获得关注，并得到越来越多的临床验证。

FDA将这些细菌药物归类为活体生物药（LBP，也被称为活菌药）。为了更深入地了解LBP这一爆炸性的领域，特别是那些旨在利用肠-脑轴的LBP，今天，我们特别编译Bioprocess杂志对Bloom Science公司首席执行官Christopher Reyes博士的采访。

Bloom Science公司是一家临床阶段的中枢神经系统公司，旨在为罕见和复杂神经系统疾病患者提供新的解决方案。该公司的主要候选药物BL-001是一款处于临床阶段的LBP，旨在治疗Dravet综合征（又称：婴儿严重肌阵挛性癫痫）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。

Q1：为什么选择靶向肠-脑轴？

答：肠-脑轴研究的基础可以一直追溯到古希腊时代，当时，间歇性禁食被用来治疗癫痫。有趣的是，这引起了人们对生酮饮食的最初研究，生酮饮食是100年前开发的，专门用于治疗癫痫发作。生酮饮食的基础是通过将身体的能量来源从糖转变为脂肪，从而模拟饥饿。它不仅被证明对治疗癫痫有效，而且对治疗抑郁症和焦虑症等其他神经系统疾病也有效。

当我们考虑肠道和大脑之间的相互作用时，发现有多个相互作用点。肠道中产生的特定代谢物会影响神经化学物质的生物合成，肠道产生的免疫信号会转变形成神经炎症信号。所以，如果我们开始思索这些非常复杂的神经系统疾病、信号通路和病症，我们应该确保我们了解了驱动整个系统的方方面面——这就是我们必须回过头来真正思考肠道的原因。

Q2：如何筛选最适合的细菌？

答：LBP领域的许多早期工作都集中在肠菌移植（FMT）上——从健康捐赠者的粪便中提取微生物群，并将其移植到具有溃疡性结肠炎或艰难梭菌感染等胃肠道问题患者体内。我认为，许多微生物组公司最初的想法来自于这一概念，但最终需要将其转变成一种符合生产标准的真正药物。

制造LBP需要找到最适合的细菌。在Bloom Science公司的案例中，也就是BL-001，这意味着我们要观察生酮饮食的临床反应。第一个问题是，微生物组是否对生酮饮食的功效有贡献。公司的联合创始人之一、加州大学洛杉矶分校的Elaine Hsiao博士的研究回答了这个问题，她得到了证实这种关系的初步数据。

在建立了这种联系之后，第二个问题变成了“哪些细菌是必需的？它们能在不实施生酮饮食的情况下重现饮食的效果吗？”

因此，下一步是确定哪些细菌真正推动了这种功效，并创建一个该物种的菌株库。换言之，我们的目标是找到具有“最佳功能特性”的菌株分离物，也就是想要找到这些细菌中的尤塞恩·博尔特——这个特定物种中表现最好的菌株。

除了在这个文库中筛选出最能满足治疗目标的菌株外，稳定性评估也很重要。我们很早就开始关注稳定性，因为这会给你一些提示，让你知道这株菌是可制造的。影响稳定性的因素包括生长要求和离心特性。这些考虑在LBP的开发过程中扮演了重要的角色。

Q3：早期开发过程应该注重什么？

答：甚至在确定合适的细菌之前，我们就开始进行工艺开发了。我们选取了一种具有代表性的菌株，并开始探索在生产规模下，使用生产规模下的制造设备和工艺，这种菌株的最佳生长条件是什么？如何计算规模？我们想要知道这是否可行，我们需要在哪里投入时间和精力来应对这些挑战？这项早期工作加速了我们大规模生产的进程，因为在确定用于LBP的菌株之前，我们就已经准备好了。

开发过程中的很大一部分工作都与生长培养基的开发和细菌收集有关。这些厌氧菌非常挑剔，每个物种都对生长介质有着非常特殊的要求。以BL-001为例，必须考虑到两种不同的细菌，并根据它们的特定生长需求进行调整。生长培养基的主要挑战不仅在于要满足这些独特的要求，而且要用合成培养基（不含动物产品）来满足这些要求，并以一种能够保证它们可以大规模、高保真生长的方式来实现。

当收集这些细菌时，它们不同的细胞外蛋白质使事情变得复杂，因为这些蛋白质会影响它们各自的离心。通常情况下，这些细菌有菌毛，它们可以很长，也可以很短。还有很多细菌拥有的是鞭毛。这在很大程度上与功能有关，所以如果我们仅仅是去寻找那些离心效果很好的菌株的话，就可能会错过一些具有真正重要功能的菌株。

生长培养基在这种动态变化中也发挥了重要作用，因为合成培养基可能会破坏细菌的自然代谢谱，从而可能会影响蛋白质表达和潜在的功能。

我们早期研发过程的重要工作之一是加强Bloom公司内部GMP能力。我深深相信，无论你做什么，即使你决定把所有的生产都外包出去，你也应该有一些内部生产能力。虽然针对同一目标的规模不同，但不同规模之间在某些方面应该会有一定程度的重叠。无论我们认为自己的制造能力有多强，总会面临挑战，拥有一些内部能力可以帮助你克服这些挑战。

对Bloom公司来说，早早投资于生产过程也意味着投资给有专业知识的人，这有助于利用CDMO为临床规模级生产做准备。在开发过程的早期阶段，与CDMO建立牢固的关系非常重要。

Q4：LBP的下一步发展方向是什么?

答：BL-001将以胶囊形式口服给药，这对ALS等疾病患者来说是一项挑战，因为许多患者都有吞咽困难的症状。尽管我们现在正在研发一种液体口服配方，但是LBP的常规服用方式是该领域的所有开发商和制造商都需要继续努力的事情。

展望未来，我认为该行业应该要借鉴商业益生菌领域的服用方式，如油滴剂和液体悬浮液。拥有多种给药方式的能力非常重要，尤其是当我们开始关注更大、更多样化的患者群体时。我们要确保我们有这种选择。

虽然学术界已经有很多关于针对肠-脑轴潜力的伟大研究，但要将其转化为实际的治疗方法还有很多工作要做。我认为最重要的是表明这种治疗方法对患者以及他们的治疗结果产生了影响。我们的目标是减少Dravet人群的癫痫发作，我认为我们真的会向生物制药行业证明，这是一种有效的方法，可以为这些高度未被满足需求，提供新的治疗方法。