近年来，科学界对菌群与宿主健康的关系展开了深入研究，其中口腔菌群作为人体微生物组的重要组成部分，引起了广泛关注。口腔是数以百计的细菌物种的栖息地，这些微生物与我们的生活息息相关，它们不仅参与口腔健康维护，还可能影响全身健康状况。

今天，我们共同关注口腔菌群。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

牙科诊所总是有着相似的环境：光滑而又过时的杂志、消毒液的气味，以及鱼缸。确实没有太多有趣之处，甚至当你需要进行治疗时，情况只会变得更糟糕。治疗椅伴随着电动的声音向后倾斜，一张戴着口罩的脸出现在你面前，并跟你说“嘴巴张大”，随之而来的是一排锋利的金属工具。难怪很多人从牙科诊室出来的时候会一边揉着牙龈，一边问着下次预约可以推迟到什么时候。

但也许我们需要重新审视我们与口腔健康的关系，因为目前正在形成的一种共识是，照顾好口腔可能是我们拥有更加健康长寿生活的一个隐藏秘诀。

拥有珍珠般洁白的牙齿并不重要，重要的是要照顾好我们的口腔菌群：病毒、真菌，以及藏在口腔里的约700种细菌。如果我们不注意口腔卫生，口腔里的有害细菌就会在全身周游，从而导致或加剧心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病和关节炎等问题。不过如果我们能维持口腔菌群的健康与平衡，那或许可以避免出现因口腔菌群失调而产生的身体疾病。

有个好消息是：现在我们正处于逐步了解口腔菌群重要性的阶段，也许我们可以做一些事情来帮助口腔菌群保持在最佳状态。这些事情并非只是简单地刷刷牙和用牙线清洁牙齿，还可能包括了注射预防牙龈疾病的新疫苗，甚至也有可能是用一种源自人类祖先的微生物所组成的口腔菌群补充剂来清洗牙龈。虽然看牙医是一件令人不太愉快的事情，但如今我们有了更多的理由去笑着面对和忍受。

在过去十年左右的时间里，生物学家已经证明，我们的身体内外遍布了微生物。这些微生物对“你是谁”产生了深远的影响。其中最引人注目的是肠道菌群。因为我们知道，它会影响我们的健康，甚至会影响我们的情绪状态。

虽然比起肠道菌群，口腔菌群所得到的关注度要少得多，不过我们认识口腔菌群已经很久了。

1891年，美国牙医Willoughby D. Miller首次提出，细菌可以离开口腔，传播到身体的其他部位，从而导致疾病。芝加哥医学研究所的联合创始人Frank Billings后来作出推测，牙齿感染可能是导致类风湿性关节炎和其他疾病的原因。

1989年，芬兰赫尔辛基大学中心医院的医生Kimmo Mattila及其同事们获得了相关证据以支持上述观点。他们注意到，即使考虑到年龄、社会阶层和吸烟习惯等因素，心脏病患者的口腔健康状况依然比对照组要差很多。这提示两者之间存在着某种特定联系。

近年来，DNA测序技术得到了快速发展，这使我们能够对口腔中的微生物进行分类。也多亏了这项技术，我们现在越来越认识到，人类口腔里的细菌种类似乎与多种疾病有关联。例如，我们知道，与健康人群相比，患有牙龈疾病的人一生中患癌症的风险要高出20%。

最显著的例子或许是阿尔茨海默病。我们早就知道，患有牙龈疾病的人患这种疾病的风险更高，而这种疾病会慢慢剥夺人们的记忆、性格和认知功能。然而，直到近几年，人们还尚未研究清楚，口腔健康状况不佳究竟是阿尔茨海默病的诱因还是后果。

直到2019年，科学家们发现了会导致牙龈疾病的细菌，其中包括一种叫做牙龈卟啉单胞菌的细菌，它们还被发现存在于死于阿尔茨海默病的患者的大脑里。在这些已故患者的海马体中也发现了牙龈蛋白酶（gingipain），这是一种由牙龈卟啉单胞菌产生的蛋白质降解酶。海马体是大脑中负责记忆的区域。

与此同时，在患有慢性牙龈疾病的老鼠的大脑中发现了炎症、神经损伤以及β-淀粉样蛋白斑块堆积——这是阿尔茨海默病的标志之一。如果口腔细菌能够进入大脑，那么就增加了它们可能是阿尔茨海默病病因的可信度。

我们也在尝试解析这些情况发生的机制。口腔的生物学特性使它拥有了较易患病的特点。牙齿和牙龈的交界处有一条小缝隙，叫做龈沟。对于牙齿和牙龈健康的人来说，这个间隙很小，但如果你刷牙方式不正确的话，细菌就会积聚，进而导致炎症。随着牙龈发炎越来越严重，牙龈就会逐渐与牙齿分离，形成更深的牙周袋。有害细菌会在这种没有空气的环境中隐藏和繁殖，之后，如果你的牙龈出血了，它们就可以进入到你的血液中。

“牙齿是身体最薄弱的一环。”马萨诸塞州剑桥市福赛斯研究所的牙周病专家Alpdogan Kantarci说。

不过，幸亏我们拥有免疫系统，外来微生物在人体血液中的存活时间通常很短。那么，细菌又是如何到达大脑的呢?有趣的是，在今年早些时候的一项研究中，Kantarci及其合作者表明，口腔细菌可能会搭乘人体自身的免疫细胞的便车。

他的团队从没有重大健康问题的人身上提取了中性粒细胞（这是一种白细胞）。这些细胞是吞噬入侵细菌的专家。然而，当Kantarci和他的同事们将中性粒细胞接种到口腔中常见的具核梭杆菌后，发现这些微生物虽然会被中性粒细胞吞噬，但是却没有被杀死，而是像特洛伊木马一样，存活于其中。中性粒细胞的保护不仅使细菌免受其他免疫细胞的攻击，还能够将它们运送至身体的其他部位。在运载着这些细菌一段时间后，中性粒细胞会发生裂解，释放出这些“危险货物”。

Kantarci也在开展深入研究，希望阐明口腔细菌进入大脑后，是如何引发影响阿尔茨海默病的。在第二阶段的研究中，他和他的同事们让老鼠患上牙龈疾病，随后对细菌如何转移到啮齿类动物的大脑进行了观察，并对大脑中各种细胞数量的变化情况进行了测量。他们的关键发现涉及了一种叫做小胶质细胞的免疫细胞，当细菌出现在大脑中时，大量的小胶质细胞被激活。

小胶质细胞作为第一道防线的免疫应答者，会摧毁入侵的病原体，并发出化学信号，以召唤其他免疫细胞加入战斗。它们还负责破坏β-淀粉样蛋白斑块。所以，在这些人的大脑中，小胶质细胞同时开展了这两项工作。

Kantarci认为，当口腔细菌抵达时，它们会把已经过度扩张的小胶质细胞推到边缘，进而引发炎症的滚雪球效应。科学家们已经产生了怀疑，或许炎症是阿尔茨海默病的根本原因。按照这种观点，口腔细菌可能是另一个促成因素，或许就是压垮骆驼的最后一根稻草。

来自口腔的细菌也会迁移到包括肠道在内的其他地方，并造成严重破坏。伦敦国王学院免疫学家Joana Neves说：“正常情况下，如果一个健康的人吞下细菌，这些细菌要么会在胃酸环境下被杀死，要么到达肠道后，它们会发现肠道内没有空间可以生存，因为肠道已经充满了其他细菌。”然而，她和其他人也开始考虑，如果一个人的肠道早已出现问题，那就为口腔菌群的“入住”创造了机会。

以炎症性肠病（IBD）患者为例，IBD是一类免疫系统攻击消化系统的疾病。对IBD的一种假设解释是，IBD患者肠道内壁的含氧量比正常情况下更高，因此肠道变得更加适合口腔细菌生存。

这一点已有相关证据可以支持：有研究对39名即将进行择期结肠手术的IBD患者的肠道进行了研究分析，发现与周围的健康结肠组织相比，受疾病影响的活检样本含有更高水平的口腔细菌。对于IBD患者来说，肠道内壁可能会出现渗漏，从而使口腔细菌进入血液。这将使免疫系统失控，导致肠道出现自我攻击现象。已经有相关研究以老鼠为对象开展实验，表明这可能是事实。

就阿尔茨海默病和IBD而言，我们可以认为口腔细菌是降低这些疾病患病风险的关键因素。而对于其他情况来说，有些科学家认为口腔细菌或许是病因。

南非开普敦大学的心脏病专家Ntobeko Ntusi带领的研究团队专门研究动脉粥样硬化性心脏病的病因。这种疾病是指脂肪和胆固醇在动脉中产生了堆积现象。这种堆积被称为斑块，它会阻塞血管，导致心脏病发作或中风。

Ntusi发现，这一疾病的严重程度与口腔细菌的种类有着很强的关联。他并不是唯一一位提出这一观点的人。另一项研究对1万多名健康志愿者进行了长达15年的跟踪调查，结果显示，患有牙龈疾病的参与者患中风的概率是没有牙龈疾病的人的两倍多。与此同时，另一项分析显示，牙龈疾病和牙齿脱落分别使冠心病的患病风险增加了24%和34%。

2011年的一项研究提供了更加充分的证据以支持“口腔细菌是直接的罪魁祸首”。马德里康普顿斯大学的牙周病专家Elena Figuero及其研究团队从心脏病患者的颈动脉上刮取出斑块，对其中的细菌DNA进行了测序。研究人员在斑块中发现了与牙龈疾病有典型关联的细菌，包括牙龈卟啉单胞菌。口腔细菌似乎在向动脉迁移，并打算在那里定居。Ntusi说：“它们非常善于产生生物膜保护层，保护自己免受抗生素和人体防御机制的侵害。”

口腔细菌一旦扎根，就会刺激免疫细胞释放一种叫做细胞因子的化学信使，从而导致动脉粥样硬化。细胞因子会将低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol，亦称“有害胆固醇”）转化为一种特殊的氧化形式，并造成其在动脉壁上堆积。在啮齿类动物和猪身上进行的实验表明，如果口腔细菌在冠状动脉中定居，即使是非常健康的动物也会迅速患上心脏病。

显然，让口腔菌群变得有害是一件非常危险的事情。这或许会使人们感到沮丧。毕竟，除了好莱坞演员，还有谁会拥有完美的珍珠般洁白的牙齿呢？不过，值得高兴的是，照顾好牙齿并非想象中那么困难。牙医建议每天用含氟牙膏刷牙两次，并用牙线或牙间刷清洁牙齿。

即使你患上了牙龈疾病，也有有效的治疗方法可以逆转这种情况，比如深层清洁牙龈，牙医会用特殊的仪器从牙龈线下刮掉牙菌斑、牙垢和细菌。抗生素、牙龈手术或拔牙也是可行的治疗方案。Kantarci说，没有证据表明牙齿美白或贴面等美容手术会显著地有益或损害口腔菌群。

或许也存在一些可以预防牙龈疾病的方法。澳大利亚墨尔本大学的牙科专家Eric Reynoldsat正在研制一种可以预防牙龈疾病的疫苗。它的工作原理是让身体产生抗体来检测和清除牙龈蛋白酶，这是一种由牙龈卟啉单胞菌产生的有害酶。2016年，这种疫苗在感染了口腔细菌的老鼠身上进行了测试，结果发现，它保护了牙槽嵴免受侵害。Reynoldsat目前正计划开展人体试验。

与此同时，宾夕法尼亚州立大学的人类学家Laura Weyrich有一个更大胆的想法。这一想法主要来自她和她的团队在过去十年里一直在做的工作——研究人类牙齿上遗留下来的牙菌斑，时间跨度从大约2万年前一直到现代。

她说，总体来看，尼安德特人和古人类的口腔健康状况都很好。目前已知的尼安德特人蛀牙的案例很少，这些蛀牙案例主要发生在吃橡子的地方（橡子是一种含糖量较高的食物）。尽管这些古人已经去世很久，但是他们的牙齿上仍然有粘稠的斑块， Weyrich希望分析其中的DNA，以重建人类口腔菌群沿革的历史。

迄今为止，她已经发现，自从大约8000年前我们的祖先从狩猎者转变为农民之后，口腔菌群就开始明显变得不健康了。当时，“人们彻底改变了他们的饮食习惯，开始摄入更多的碳水化合物，这导致口腔环境更适合与蛀牙等疾病有关的微生物生存。”Weyrich说。在未发表的研究中，她发现在工业革命和第二次世界大战之后，人类的口腔菌群也发生了类似的显著变化。

这些结果令Weyrich着迷，同时也给她带来了一个新的想法。我们是否可以把当代的、有害的口腔菌群替换成古人的健康口腔菌群呢？从某种意义上说，这是有可参考的先例的，因为粪菌移植已经被用于帮助补充肠道菌群。口腔菌群移植也是如此，Weyrich设想将细菌装入一种类似保持器的装置中，这种装置可以在牙齿上戴一段时间，从而让微生物在口腔中“定居”下来。

Weyrich与澳大利亚阿德莱德大学的Peter Zilm及其同事开展了合作，发现在我们祖先和健康志愿者的口腔中都存在着一系列有益微生物。Weyrich说：“我们知道，有些人吃很多糖，从不刷牙，也从不去看牙医，但却奇迹般地从来没有长过蛀牙。这些人就是我们一直在招募的口腔菌群移植的捐赠者。”

她的团队已经在老鼠身上成功完成了移植，但若要把这项技术应用到临床，还有很多工作要做。例如，人们对此产生的其中一个担忧问题是，不同人群有不同的口腔菌群，如果给澳大利亚土著提供来自欧洲人的口腔细菌，那很可能是无效甚至是有害的。还有一个问题是，如何培养我们祖先的口腔菌群，因为其中有许多的微生物已经很难获得了。

Weyrich说，如果我们把祖先的口腔菌群直接扔进现代人的嘴里，我们根本不知道会发生什么，所以必须要谨慎行事。她还说：“把所有这些问题放在一起考虑的话，那必将是一个世纪大难题，但这个未解之谜却让我感到非常兴奋。”