随着微生物组研究的不断深入，活菌药的应用不断扩展，从微生物感染疾病到胃肠道疾病，再到肿瘤辅助治疗以及中枢神经系统和代谢疾病，初创公司不断挖掘活菌药的潜在可能。

今天，我们共同关注活菌药行业的发展情况。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

从对胃肠道感染等疾病的干预，到辅助提高肿瘤免疫疗法的效果，微生物组在疾病治疗方面的应用正在不断拓展，或许在未来，微生物组还能用于治疗中枢神经系统和代谢疾病。

目前来看，活菌药行业面临重重挑战。在琼脂板上培养细菌是一个相对简单的过程，难点在于大规模生产多菌株药物、控制药物经过胃肠道前后的剂量。在多菌株药物的研发过程中，人们需要优先考虑的是剂量问题而非监管问题。

尽管如此，人们仍然在马不停蹄地挖掘着体内外的新菌株、测试新药疗效。无论是研究人员还是投资者，越来越多的人相信微生物组已经对医学产生了重大影响。未来五至十年，新一代活菌药物有望成为主流。不过，在此之前，还需要克服一系列障碍。

多年来，人们一直在利用“使用细菌治疗疾病”的理论。医生们会将健康人的粪便提取物转移到患者的肠道，以治疗胃肠道疾病，也就是肠菌移植（FMT）。这种方法能够帮助患者重塑健康的微生物组、对抗病原体感染，并且在治疗复发性艰难梭菌感染上取得了尤其显著的效果。

在将微生物组疗法应用于临床之前，复发性艰难梭菌感染的临床预后一直很差。此前的治疗方案主要依赖抗生素，抗生素能杀死产生毒素的细菌，却不能杀死这些细菌的孢子。孢子萌发出的新细菌会导致感染卷土重来。微生物组疗法的应用彻底改变了这一局面。人们可以先用抗生素治疗患者，然后再利用微生物组疗法恢复菌群健康、阻止病原菌孢子的萌发和复制。

2022年11月，Ferring Pharmaceuticals公司开发的FMT药物Rebyota率先获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于预防艰难梭菌感染复发。该产品是一种肠道微生物鸡尾酒，可帮助肠道菌群恢复健康。简单来说，研发者采集了健康供体的粪便，通过工业处理制成微生物混合液，随后施加到复发性艰难梭菌感染患者的直肠中。

FDA批准的第二个活菌药物来自Seres Therapeutics公司。该公司推出的“细菌药丸”是首个获FDA批准的口服活菌药，该药不但被授予“突破性疗法”，还通过了孤儿药认定。该药物的商品名为Vowst，含有对肠道有益的厚壁菌门细菌。一项3期临床试验显示，在服用该药物的八周内，88%的艰难梭菌感染患者没有复发，而安慰剂组只有60%的患者没有复发。

Seres公司的总裁兼首席执行官Eric Shaff说：“我们认为，微生物组疗法才刚刚起步。” 他计划进一步拓展微生物组药物的应用，并谈及了Seres公司的愿景“用新型微生物组治疗方案来解决一系列感染性疾病相关的其他严重适应证”。

活菌药所涉猎的，除了胃肠道疾病，还包括许多其他疾病。例如，Seres公司还在开发针对血液感染和移植物抗宿主病（GvHD）的活菌药。MaaT Pharma公司也瞄准了GvHD，计划开展3期试验。该公司主导的另一个项目正在进行2期试验，旨在探究活菌药是否可以增强黑色素瘤患者对免疫检查点药物的反应。还有一家名为Vedanta Biosciences的公司，致力于研究艰难梭菌感染，同时其也在研究实体瘤和革兰氏阴性菌感染。此外，该公司还有两项受到赞助的试验，主要针对食物过敏和肝性脑病（一种由慢性严重肝病引起的神经系统疾病）。这样的例子不胜枚举。

超越胃肠道疾病，将新一代微生物组疗法应到更广泛的疾病治疗当中，彰显了人们对微生物组疗法的信心。许多公司已经开始超越单菌株产品，着手开发包含多种菌株的产品。例如，Vedanta公司开发了一款由8种人类共生菌组成的多菌株产品，以抵抗艰难梭菌的定植。总部位于英国剑桥的Microbiotica公司则正在开发一种名为MB097的LBT产品。该产品包含9种关键细菌，旨在与免疫检查点抑制剂联合治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌。

含有多菌株的活菌药具有巨大潜力，因为其可以利用菌株之间的联合效应，这也标志着微生物组药物开发迈向了新阶段。

MRM Health公司的首席执行官Sam Possemiers博士说：“一方面，细菌可以相互协作。我们可以设计并优化产品的协同作用，增进细菌之间的合作，最终达到‘整体大于部分之和’的效果。另一方面，我们可以应用多种具有相同功能的菌株，达到功能叠加的效果。这种产品对具有个体特异性的微生物组具有更强大的功效。”

微生物组行业的未来令人充满期待，行业支持者预测未来五至十年内将发生重大变化。然而，目前还需要克服许多障碍。与开发小分子化学物质这类“常规”的产品相比，开发活菌药所面临的挑战截然不同。

最大的区别在于活菌药涉及到活的微生物，也就需要对特定的菌株进行培养、繁殖和冷冻干燥。之后才需要去解决一些“常规”药物开发的问题，如配方和封装，进而创造一种可供病人服用的产品。此外，活菌药的治疗效果因人而异，在市场监管、剂量判断等方面也存在许多困难。

Seventure是欧洲创新融资领域的领军者之一，也是生命科学微生物组投资领域的全球领导者。该公司的首席执行官兼管理合伙人Isabelle de Cremoux列举了活菌药所面临的挑战：1. 在没有完善地描述和表征相关微生物的情况下，稳定生产不具备批次差异的活细菌产品；2. 培养厌氧微生物；3. 建立微生物之间相互依存的生态系统；4. 解决长期稳定性问题，即保证细菌在胶囊等封装形式下具有长期活性；5. 为这种颠覆性的创新产品制定完善的监管框架。

活菌药所使用的菌株主要源自供体提取物。选取并培养多种具有协同作用的菌株是新一代微生物组疗法的重点，目前有两种思路。思路一是先将各菌株单独培养，然后再将它们混合在一起形成活菌药。思路二采用共培养的模式生产活菌药。MRM Health等公司正在尝试第二种方法。该公司溃疡性结肠炎项目的中期临床数据显示，思路二的生产模式看起来很有希望。

要克服开发多菌株活菌药这一挑战，关键是要了解菌株之间是如何协同工作的，以及在这些菌株发挥作用后，还会有哪些后续影响。

Cath O 'Neill是曼彻斯特大学转化皮肤学教授，同时也是上市公司SkinBioTherapeutics等多家微生物组公司的创始人。他说：“多种菌株药物的研发很难控制剂量。被混合在一起的细菌会竞争营养物质，有些细菌可能比其他细菌更占据优势，导致细菌的比例失衡。另外，细菌通过胃肠道的过程中也会损兵折将，很难判断初始剂量能否达到预期效果。”

此外，还需要关注属于同一属的菌株。Microbiotica等公司正在对与患者表型有关的微生物进行菌株水平分析，深度测序将有助于分析不同菌株的基因。虽然相关分析已经开始，但要得到可靠的结论，需要超大规模的多种族队列。

第二个挑战是确定细菌生长所需的营养，不同类型的营养物会导致完全不同的情况。细菌代谢营养的方式不仅会影响其他细菌的比例，而且会对生理效应造成重大影响。例如，产生丁酸盐的结肠细菌（如普拉梭菌）与双歧杆菌之间存在交叉喂养（cross-feeding）的相互作用。而双歧杆菌关系着肠道的炎症水平，因此，结肠细菌所产生的丁酸盐水平与肠道炎症水平相关。

接下来要做的是产品干燥，这是制药界比较擅长的。对于活细菌产品，要保证在复苏时细菌可以再次生长并保持特性。对于好氧细菌来说，这一步相对简单。然而，肠道细菌更青睐厌氧环境。因此，在干燥过程中，需要防止氧气过量影响细菌生长。

无论哪种药物，只要能被输送到正确的位置，以正确的方式作用于目标，任务便成功了一半。无论是FMT还是活菌药物，均需要将产品制成胶囊，而活菌药胶囊必须携带活细菌经过严峻的胃部环境进入肠道。面对这一巨大挑战，Seres等公司试图利用其他封装方法来保护活细菌。

此前，监管机构所监管药品都是由单个活性成分制成的，这些成分的作用机制大多是已知的。生物制剂和活菌药的出现增加了临床试验的复杂度。

Seventure公司的Isabelle de Cremoux表示，活菌药研发面临的最后一项挑战是构建监管环境，“作为微生物组行业风投的全球领导者，我们承认，除了投资开发产品的公司外，还必须帮助微生物组行业解决技术瓶颈，并支持有关的技术公司。”

活菌药的治疗效果得益于活细菌。除了活细菌的直接作用，活菌药的效果还受细菌所处环境和营养物质代谢的影响。因此，活菌药的研发面临着一系列新的挑战，其中包括研究的可重复性和可比性。

Cath O 'Neill教授充分意识到了这一领域所面临的监管问题。“我们还没有真正了解这些细菌的作用。我们可以分辨出活菌药治疗情况是否出现异常，但总是不能确定细菌导致异常的机制。”

值得称赞的是，监管机构正在与微生物组产业携手合作。药用微生物研究所（PRI）是欧洲首个微生物组监管科学专业中心，于 2022 年 7 月受邀加入人类微生物组行动联盟，就微生物组学标准化、临床前模型、临床试验设计等达成国际共识。

微生物组医疗领域的研究规模和资金数量正在不断增加，可以看出，组学领域得到了越来越多的支持。

正如 Possemiers 博士所说：“考虑到大多数细菌与人体的关系，首批上市产品必然是针对传染病的。不过，如果我们能推出治疗炎症或代谢性疾病的活菌药产品，那么将开创一种新的模式”。

让他感到兴奋的不单单是活菌药，还有联合治疗策略。

他补充说：“肠道与免疫的关系可能是推动领域的纽带，为联合治疗提供了可行性。如果能够利用微生物组疗法提高免疫疗法的效力，即便是一点小的干预都可能对患者生存产生很大的影响。这一领域就值得关注。”

2023年的欧洲肿瘤内科学大会将微生物组作为肿瘤学的四个关键方面之一，标志着新一代微生物组产品被牢牢地钉在了肿瘤领域的版图。

Isabelle de Cremoux对此作出了精辟的总结：“FMT已成为主流应用，2款活菌药物已获批准，1款活菌药产品正在准备申请，还有几种药物被纳入到了早期准入计划（Early-access-programs）。全球各地的患者、医生、患者协会、医院都在频繁地联系我们，希望我们帮助他们找到合适的微生物组疗法。”

未来五至十年，活菌药这种新型产品将迎来激动人心的发展。