当前，微生物组疗法领域可谓冰火两重天。一些公司迎喜讯，如Ferring Pharmaceuticals公司旗下的Rebyota产品成为首个获得FDA批准的微生物组疗法，而另一些公司则宣布终止试验甚至面临破产，如Finch Therapeutics取消3期试验并裁员95%。那么，当前微生物组疗法的发展都面临着哪些挑战？

今天，我们共同关注微生物组疗法。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

在过去的十年里，探索肠道的想法引起了投资者和公众的极大兴趣，但近年来的研究表明，在这种治疗方法成为主流之前，还有很多工作要做。 而且，由于FDA对微生物组疗法的安全性持严格的态度——这在临床中得到了体现，很大程度上导致了最近一段时间人们对该领域的热情有所减弱。

Finch Therapeutics公司针对复发性艰难梭菌感染（CDI）的III期PRISM4试验和MaaT Pharma公司针对类固醇难治性急性移植物抗宿主病的III期临床试验均被搁置。虽然法国微生态制药公司MaaT Pharma已向FDA提交了更多的补充信息，但其临床试验仍处于搁置状态。2023年1月，Finch公司宣布将彻底取消PRISM4试验。

这些疗法的原理是通过利用捐赠者粪便样本中的细菌，来改变肠道微生物组。2022年11月，Ferring Pharmaceuticals公司的Rebyota成为首个获得FDA批准的微生物组疗法，用于治疗复发性CDI。但该疗法是在举行FDA咨询委员会会议后才得以获批。

此外，COVID-19大流行使微生物组疗法成为人们关注的焦点，因为这类药物存在潜在的传播风险。

“整个领域都受到了新冠疫情的影响。我们损失了三年时间。”多伦多大学健康网络传染病专家Susy Hota博士说。

与此同时，生物技术市场的严峻环境影响了一些公司。2月16日，专注于微生物组疗法的生物技术公司4D Pharma在2022年6月进入接管程序（破产程序的一个环节）后，从伦敦证券交易所退市。在Finch公司决定结束PRISM4项目的同时，它还宣布了将裁员95%。早在2022年4月，专注于微生物组的生物技术公司Kaleido Therapeutics就因财务和监管方面的挫折而倒闭。

Hota说，虽然大约五年前有很多关于微生物组的炒作，但现在是否仍然如此，是一个问题。此外，微生物组疗法需要在其他适应症中发挥作用，才能持续引起人们的兴趣。Hota说：“如果复发性CDI是主要的适应症，那么对很多人来说，这并不是一个非常有吸引力的领域。”

Hota说，总的来说，微生物组研究并没有像预期的那样发展，部分原因是安全问题。尽管新冠疫情打乱了各种研究的进度，但依靠粪便样本进行的研究尤其受到影响。

这些安全问题的核心是不同疾病所带来的感染风险，如COVID-19和猴痘。2020年3月，因为COVID-19，FDA发布了一份关于粪菌移植（FMTs）的安全警报。该文件要求在捐赠者筛查方案中增加对COVID-19感染者的识别。

两年多后，FDA发布了类似的警告，要求在进行FMT时进行更多的筛查，以规避猴痘病毒风险。 

北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的医学副教授Sarah McGill博士说，这些安全问题阻碍了研究。尽管至今为止她不曾听闻过因FMT感染COVID-19的案例。

不过，Hota指出，最好的办法是对每个样本进行筛查，但这引起了对FMT可持续性的质疑。

表. 用于治疗艰难梭菌感染CDI的微生物组疗法（部分）

加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所的儿科教授Jack Gilbert说，目前，该行业正处于“荒野西部” 阶段。Gilbert说，虽然这方面的研究已经有20年的历史了，但与基因组学等其他领域相比，它仍然是一个新兴领域。

费城宾夕法尼亚大学临床医学副教授Neilanjan Nandi博士说，在某种程度上，FMT在CDI中的使用为微生物组疗法铺平了道路。Gilbert说，虽然Rebyota是第一个被批准的疗法，但他相信很快就会有更多的项目获批。

Rebyota是一种基于粪便微生物组的治疗方法，用灌肠的方式来治疗复发性CDI。在III期PUNCH CD3试验中，Rebyota在降低CDI复发方面的效果优于安慰剂：8周时，Rebyota治疗的成功率为70.6%，而安慰剂为57.5%。

Seres Therapeutics公司的SER-109正在接受优先审查，FDA将其用于治疗复发性CDI适应症的PDUFA date（评审截止日期）设定为2023年4月26日。与Rebyota不同的是，SER-109采用胶囊形式，并需持续服用三天。 

此外，Puretech Health公司的子公司——Vedanta Bioscience公司计划在今年开展VE303治疗CDI的III期临床试验。与Rebyota和SER-109不同，Vedanta的治疗方法不依赖于捐赠者的粪便样本，而是使用已经被分离出来的菌株。另一家名为Destiny Pharma公司则计划在明年开展其用于CDI治疗的候选药物NTCD-M3的III期试验。

Nandi说，CDI应该被视为只是一个开始，炎症性肠病（IBD）也是一个有趣的方向。

然而，Hota和McGill说，这里的结果相当复杂。例如，在治疗溃疡性结肠炎的IIb期研究中，与安慰剂相比，Seres公司的SER-287并没有达到临床缓解的主要终点。SER-109和SER-287都是由来自粪便样本并经纯化的厚壁菌门孢子组成的。根据Seres公司的官网，该生物技术公司正在进行研究，以决定溃疡性结肠炎项目的未来，其中还涉及另一个名为SER-301的候选药物。

去年，武田制药在对其管道进行审查后，于8月终止了与Finch公司的交易。此前，武田曾与Finch公司达成合作，共同开发用于IBD治疗的候选药物FIN-524和FIN-525。

尽管如此，其他公司仍热衷于进一步探索IBD，比如总部位于英国的Microbiotica公司。这家初创公司预计将于今年开始溃疡性结肠炎的Ib期研究，并专注于开发口服多菌株疗法。

微生物组疗法在癌症领域的潜在应用也面临着一些问题。Hota说，虽然人类在日常活动中通常会遇到微生物，但正常情况下，我们的免疫系统可以处理这些微生物。然而，癌症患者的免疫力会受到化疗等治疗的抑制，因此风险要大得多。

马里兰州切维切斯临床研究中心的联合主任Louis Korman博士说，微生物组疗法可以用作癌症的辅助治疗，但不是主要治疗。Korman说，很多免疫疗法会对胃肠道产生副作用。他解释说，考虑到这一点，微生物组疗法可以用来减少副作用。

McGill说，尽管人们对微生物组疗法的热情普遍很高，但在专家会议上，这种热情目前有所减弱。Gilbert表示，由于该领域的广泛性，投资者会存在一些困惑。他补充称，生物技术市场的现状进一步强调了这一点。                                                                            

但McGill指出，随着首个产品得到批准，这种情况可能会发生变化。她表示，在某种程度上，这种可及性会增加人们的热情和兴趣。