我是北京天坛医院神经病学中心认知障碍科徐俊，我今天跟大家分享的是《阿尔茨海默病的肠脑轴与干预策略》。
让我们从最近半年比较热门的比尔·盖茨院士谈起。
比尔·盖茨因为新冠疫情，因为他之前十几年、二十多年持续在传染病控制方面取得的业绩，而被一些极端的观点所攻击。
我们可能不太熟悉的是他因为自己的家族史，在阿尔茨海默病诊断领域也提出了很多的好的想法，推动了一些风险基金在这方面的研究。
不仅仅是包括脑脊液，还有主要通过血液的早期诊断；不仅仅是量表，还有眼动、语言的分析，来探索阿尔茨海默病早期诊断这个瓶颈怎么去突破的问题。
我们先看一个数字。
阿尔茨海默病从 20 年前到现在，不到 25 年的时间，患病率已经翻了一番，通俗说法 4500 万患者，女性稍稍多一些。
如果再过 25 年将会是什么样的数字？已经有一个预测模型出来。大约到 2050 年，如果没有特殊好的预防措施的话，我们将有 1.3 亿以上的痴呆人群。要是把早期的轻度认知障碍这部分人群提前加进来，数字还要再翻一番。
那么中国的数字是什么样？我们看全球的地图和右侧的饼图。
我们中国人口数量相当于是世界的 1/4 左右，不出意外的就是我们的痴呆比例也差不多是全球的 1/4。
我们再进一步聚焦在老年人神经系统最常见的慢性病——阿尔茨海默病方面。它的瓶颈在哪里呢？就是早期诊断缺乏有效的敏感的生物标志物组合。
梅奥的 Clifford Jack 教授提出来，在痴呆这个阶段，患者才能够被临床显著的认定他有问题了。这之前 10 到 15 年，他的病理性的生物标志物，包括β淀粉样蛋白、Tau 磷酸化的蛋白、神经突触的退化，被检测出异常的 10 到 15 年前，甚至更早，就出现了持续的疾病进展。
而我们现阶段的主要突破还停留在诊断轻度认知障碍，也就是 MCI 阶段；更早期的诊断这个瓶颈，还远远没到突破。
再看右边的金字塔图。我们现在治疗还是聚焦在有认知损害，而且只有痴呆这个标准，才有很多的指南。MCI 也就是轻度认知障碍，没有指南，只能是探索个体化的干预。
那么这就带来非常严峻的问题：药物研发没有抓手。没有早期的标志物，怎么去干预它呢？
所以说，我们今天跟大家分享一个新思路，我们是不是在已有的血液脑、脊液的体液标志物和影像标志物之外，还存在有其他的标志物的可能？
也就是今天第一个主题——肠-脑轴这一块。
我们先看三个图的右上方，一群细菌围着大脑在大快朵颐。右下方就代表，脑袋和肠子是不是有一个关联性。
再看左边的大图。在人的大脑和肠道之间，被证实确切发挥作用的，有这么几个途径：一个就是神经内分泌，这些相关的信号分子，肠道细菌也能分泌；第二个就是免疫炎症这些应激性的反应；第三块就是肠道菌群它本身的一些代谢产物。
肠道在微生物和大脑之间的对话就像右边这个图显示的这样，它不仅仅是我们想象的有一些联系，而是比我们想象的联系要复杂的多得多，我们对这方面领域的认识还非常肤浅。
为什么要做这一块？我们先看它的基础知识。
16 年 Cell 的一篇文章，用了个标准的数据：170 身高、体重 70 公斤、年龄二三十岁。他有 40 万亿的肠道菌群数量，和正常人体细胞相比，差不多是 1.3 : 1，就是略多点。
我们再看第二个数据。肠道菌群事实上在基因组方面，它的基因数量是人的百倍以上。
那么，这种多样的细菌，它的影响在哪里，它的价值在哪里，我们都需要更多的深入探索。
这个示意图是对前面内容的一个强化。一方面肠道细菌可以通过神经内分泌，可以通过免疫应激等小分子，可以通过直接对神经的调节起作用。同样，大脑也是如此。大脑也可以反向和肠道菌群进行互动。
那么这可以给我们一个初步提示：很多心身疾病，包括抑郁症、功能性消化不良，包括过去说的植物神经功能紊乱，是不是也有非常丰富，或者是非常复杂的，而没有被我们所认识到的，肠-脑轴之间的关系？
那么我们先带来第一个重磅的研究，虽然影响因子不是特别高，但是我们认为这是中国非常有实力的团队出品，启示也是非常丰富的。
浙江大学国家队，传染病诊断治疗的重点实验室王保红教授他们首先做了一个小样本，研究阿尔茨海默病痴呆、早期的轻度认知障碍以及正常对照组的肠道菌群。
从正常对照到轻度认知功能障碍，到阿尔茨海默病痴呆，认知分肯定是要降低的。
那么在子项目方面，阿尔茨海默病痴呆患者在视空间、执行、命名、注意力、语言等方面是显著降低。而阿尔茨海默病和轻度认知功能障碍它们共同的突出损害，是延迟回忆功能的下降。
这也就是我们诊断为什么是阿尔茨海默病，而不是其他类型的认知障碍，最主要的依据就是延迟回忆。
我们看这三组的肠道微生物的变化。
虽然这些指数之间好像只有一些轻微的差别，但其实这种组间的差异就已经有各个疾病的一个提示特征，有疾病相关的特征性改变出现。
哪些是关键的差异微生物？
与正常对照相比，阿尔茨海默病痴呆患者的厚壁菌门相对丰度是下降了。如果要是再和正常对照与轻度认知功能障碍相比，AD（阿尔茨海默病）痴呆患者的变形杆菌的丰度有了改变，而拟杆菌门在 aMCI（遗忘型轻度认知障碍）方面，它是有一个先上升的趋势，到了 AD 痴呆它又降下来了。
在聚糖方面，在蛋白折叠、信号转导方面，AD 的肠道菌群功能是存在明显的不同的。早期的轻度认知功能障碍，它的聚糖的合成代谢、转运、分解代谢功能方面，也有上升或者是下降的变化。
和轻度认知功能障碍相比，阿尔茨海默病痴呆患者一共有 14 个功能群发生改变，包括了微生物的转移、膜转运、辅因子、维生素代谢，还有信号转导、氨基酸、内分泌等等。
这就又一次给我们提示，不要把它想象为只是脑袋里边的 Aβ（β 淀粉样蛋白）和 Tau，一定要扩大我们的视角，开拓我们的视野，要看到全身特别是肠道菌这方面的变化。
那么小结下来，我们用红色来突出它的变化。
就是什么意思呢？在 aMCI 和 AD 的聚糖相关的功能改变，与转录、环境适应、免疫功能相关改变，都提示可以这么定义：从轻度认知功能障碍开始，患者不断出现的外界的不协调反应和免疫的持续性慢性激活状态相关；其次和正常对照相比，生物所必需的基础成分的合成，或者是降解与清除，在患者中都出现了一些早期的变化。
那么在这两个基础上，我们尝试把肠道微生物和临床认知损害的评分进行关联。
一个是变形杆菌，它是和 MMSE 及 MoCA 评分负相关，这提示它可能是一个不良的关联性。那么肠杆菌是与 CDR 评分正相关，CDR 是分数越高损害就代表越重，而肠杆菌在这里边起到了可能是不良的推动作用。在拟杆菌和韦荣氏菌方面也有类似变化。
那么这就得出来我们的结论，就是对于轻度认知功能障碍到进展为 AD 型痴呆，肠道微生物有个预测价值。
那么我们再看我们已有的专家共识、治疗或者是诊断的指南，有没有体现在 AD 的早期干预方面。
首先我们看一篇综述。我们神经细胞的退变是和小胶质细胞的慢性激活、星形胶质细胞营养支持不够、血管神经单元的退化有关系。
这个综述已经明确提出，我们要从左侧还停留在脑内的微环境，拔高一个层级，变成右侧。右侧这个图片就提示什么呢？这些破坏既要有内因，我们还要考虑外界的诱因。这个诱因在很大程度上，就像我们讲的捅破了窗户纸。
WHO 提出的认知衰退与痴呆风险防控指南当中，包括对高血压危险因素，包括对其他慢病的防控，特别对体重、肥胖等因素，都明确提示和饮食和肠道功能有密切关系。
那么对社会交往，对心身状态的评价，对饮食结构的调整，在防控指南当中都已经有所体现。
那么是不是我们在肠道菌方面更深入的研究，或者是真实世界的这种观察，包括肠道菌它的变化，就能够给这些指南下一步的更新或者修订，提供很好的实践依据呢？
这是非常令人期待的一个领域。
那么再看看我们中国自己的指南。
我们还是要自我表扬一下，我们在 14、15 年提出来，认知障碍患者照料专业的这种共识方面，从 MCI 阶段就强调，不仅仅关注量表，关注传统的血液、体液、影像生物标志物，还要评价饮食结构，要注意营养问题，而且是明确作为非药物治疗的重要组成部分。
我们再看看《柳叶刀》，在三年前就提出来了如何干预痴呆。
我们看右侧这个就像一个非常大的滑雪，这个滑雪很刺激，从青少年开始，有这样或者那样的危险因素，到了中年期如果没有抓住绿色的圆饼拐点的话，到了老年期各种各样的慢病缠身，就必然会出现高危的认知功能损害。
那么在风险强调以后，我们还要给予希望。希望是什么呢？就是理论上 1/3 的痴呆可以被预防。
这 1/3 怎么去实现呢？我给出三个大饼。第一个就是增加脑储备，第二个是控制脑袋的炎症反应，再一个就是对于其他的一些损害积极的治疗。
它的共性因素不仅仅是运动，也要强调营养饮食，也要注意危险因素的早期识别。
用一个来自于 AD 的网站上面的图片，有 10 点预防建议。包括地中海饮食，包括红酒适量饮，包括作息戒烟，包括脑力的锻炼。
现在我们知道从脑储备上升到了认知储备，美国又提出来从 Brain Health（脑健康），上升到了 Cognitive Health（认知健康）。这都是一步一步层级推进。
最后跟大家分享的就是，特别是在饮食上，我应该怎么做。
我们再看看国外的同道，做了十几年将近 20 年，事实上他们一直关注的就是饮食结构，包括炎症或者叫炎性饮食方面，他们提倡要做一些饮食方面结构性的调整。
最近几年，和其他的心脑血管病相比，和糖尿病相比，我们认知障碍领域特别推荐 MIND 饮食，也可以翻译为“益脑食谱”。它事实上是整合了地中海饮食和 DASH 饮食，强调绿叶蔬菜，强调鱼。
这里边就开玩笑说，短期之内像三文鱼这种有高风险的，暂时咱就不碰它了，要吃也是熟食。
像全谷物全豆类，像这些更倾向于原材料丰富的食品，它有它的饮食结构推荐。
MIND 饮食在北欧、在北美，都在做各种各样的长期纵向研究。
我们再看看，如果是不好的饮食，就是前面讲的西方的这种炎性饮食，会有什么样的一个后果。
这个 Cell 的文章翻译过来就是说，西式饮食可以诱发 NLRP3 相关的主动免疫的重编程，就像右下角这图片这样。
由于吃了这些炎性饮食，不仅仅是满足了一时的口腹之欲，对肠道菌群有一个不好的影响，纵容了坏细菌繁殖。那么这些坏细菌通过这种扭曲的肠脑对话，对大脑造成了多重的或者叫多维的打击。这种多维的打击短期之内可能还是可逆的，可能是能够被代偿的，但是长此以往必然会对我们的脑健康，对我们认知健康，有这样或者那样不良的损害。
那么前面讲的是吃了不好的，Cell 级别。那么这一篇小文章也非常有意思，我要吃了好的会怎么样，特别是针对阿尔茨海默病，这个明确有损害的，我用饮食地中海饮食是会怎么样？
他就做了三年的纵向影像学观察，包括磁共振，葡萄糖代谢的 PET 成像，以及特异性诊断标志物——就是 Aβ 的 PIB 成像。
我们来看看后面的图片。
看左边是 FDG-PET，在大脑里面，如果我三年坚持健康饮食，我的脑血流灌注区和没有坚持的相比，它是不一样的。
这说明什么道理呢？说明我们吃的好，脑子才好。就像蓝天六必治的广告语一样，牙好，身体倍儿棒，吃嘛嘛香。我们可以讲，你吃得好，肠道菌群健康，脑袋好使，不容易痴呆。
另外，在 PIB Aβ 这块也出现了差异性，看下面的趋势图就看得很清楚。
这是非常有意思的，就是说传统的固有的僵硬的观点认为，我脑袋里长了 Aβ，它只会多不会少，我控制不了，而现在这种新的分子营养学告诉我们，只要你想干预它，只要你按照正确的方式去做，你的大脑还是能够被延缓它衰退的速度。
这就是这两篇文献结合起来，只要你努力去做，必然会有好的回报。
我们知道一九八几年发现了 Aβ，胆碱酯酶的异常或者叫胆碱能缺陷，在药企当中已经得到重视，随后胆碱酯酶抑制剂得到了很好的研发，也在临床上被广大的指南所推荐。我们管它叫 1.0 时代，胆碱能通路的时代。
第二个就是以美金刚为代表的 NMDA 受体，我们管它叫 2.0 时代，就是说我要看胆碱能的上游。
GV-971 就是第三个，就是 3.0 时代，通过肠-脑轴方面来治疗。
在 AD 当中，肠道菌群有一个偏炎性的转化，如果用 GV-971 则会怎么样？它能够让菌群的炎性趋于正常化。第二个就是，它对于相关的炎症的信号，有一个很好的调控作用。
那么这篇文章给我们一个启示，这个启示不是一个 close，这只是一个更全新更广阔的未来开始，就像我们这小节讲的这三条。
第一，阿尔茨海默病任重道远。我们更强调综合干预，而不只是抓住一点，不管其余。想要一个药、一次就诊、一个方案打到底，是不可能也不现实的。
第二个，就是我们看到了现在全新的时代已经为我们展开。肠脑轴在 AD 的干预当中有它的一席之地，而且有更广阔的应用场景有待我们开发。
那么，我们还要看示意图当中，应激性事件的变化，包括睡眠，包括全麻相关的一些突发的损害，包括创伤，包括脑卒中，包括肿瘤相关的认知损害，我们还有很多未知的东西，有待于去进一步的深入探讨研究。
我们也期待更多和肠-脑轴和肠道菌群在认知障碍的研究被开发出来。
谢谢大家！
