大家好，我是来自西北农林科技大学的刘志刚，很高兴能够再次来到《肠·道》演讲，与大家分享膳食营养与健康的见解。

今天要和大家分享的是“限食与长寿”，我们究竟得到了哪些结论，又在继续研究哪些内容。

作为一个生命个体，我们每个人都无法逃脱生老病死的历程。所以无论是派徐福东渡的东方的秦始皇，还是醉心于炼金术的西方的达官贵族，无不在追求永生长生的道路上不断求索。

可以说，健康长寿是人类永恒的追求。

人类的寿命受到了基因和环境的双重影响。

除了我们与生俱来无法改变的基因，我们如何通过改变环境因素，尤其是调整自己的饮食、起居等生活习惯来改善我们的健康，是古往今来健康养生的重要议题。

中国的古人曾云：“食饮有节，起居有常，度百岁乃去。”古希腊的哲人也曾说过“让食物变成药物”的观点。这些看法与现代营养科学通过膳食干预改善人体健康、预防疾病发生，是有着异曲同工之妙的。

人类在通过调整饮食延长寿命、改善衰老的道路上，也在不断地努力着。

大家来看一下这张照片，拍摄于2009年，是美国威斯康星大学麦迪逊分校研究团队开展的一项能量限制饮食及卡路里限制饮食的恒河猴研究。

图中两只都是衰老的年龄相当的恒河猴，但是左侧的猴子经历了长时间的每天30%的能量限制，即每天只吃七分饱，右侧的猴子则自由饮食。在这项研究当中，进行能量限制猴子的毛色更加浓密鲜亮、行动能力更强，而自由摄食的猴子更早地进入了衰老状态。

这个在非人灵长类开展的研究，也预示着人类在面对衰老时似乎找到了正确的研究方向。

同济大学的王平教授团队认为，人类研究膳食结构或者饮食模式对于寿命的影响大致分为三个阶段。

第一阶段是上世纪80年代末之前，基于传统的饮食习惯所开展的研究。它包括我们刚才提到的卡路里限制，还有禁食、高膳食纤维饮食、生酮饮食、地中海饮食、高发酵食物饮食以及我们后边要提到的蛋白质限制饮食等等。那么在这个阶段，我们更多地去关注膳食模式本身对于健康的潜在作用是什么。

第二阶段即上世纪90年代至今，科学家们开始越来越多地关注这些膳食模式在机体内的分子作用机制是什么。这样我们或许就可以解开人类衰老的谜题，从根本上明白如何去对抗衰老。

那么在这个过程中越来越多的机制被发现，如AMPK、sirt1、mTOR、NAD等经典的细胞内与衰老和细胞修复相关的信号通路或机制，这给我们提供了非常多的研究抓手。

第三阶段也就是靶向刚才提到的这些调节机制的精准营养干预。

回到卡路里限制或者能量限制饮食，这种限食方案一直以来被认为是我们目前已知最接近延长寿命和提高衰老质量的“金标准”。

卡路里限制是一种在不会导致营养不良的前提下减少每日能量摄入的饮食模式，其被认为具有延缓骨质疏松、改善认知功能、降低糖脂代谢紊乱等等健康益处，似乎真的可以让我们“live long and prosper”。

事实上，卡路里限制的研究也一直没有中断过，其发现和理论也一直在更新。

在灰鼠狐猴以及在更加低等的啮齿类动物、果蝇、线虫等等的研究发现，卡路里限制都可以非常有效地延长这些动物的寿命。

而在非人灵长类的研究当中还存在着一定的争议。

由于我们刚才照片里看到的这种恒河猴的寿命比较长，这项研究事实上是从上世纪80年代就已经开始了。并且当时同步开展了两项研究，一项就是由我们刚才提到的美国威斯康星大学麦迪逊分校（UW）开展的，另外一项竞争性的研究是由美国国立衰老研究所（NIA）开展的。

到2010年左右，两个独立研究公布了他们阶段性的研究成果。在威斯康星研究当中，进行卡路里限制的猴子的寿命提升了30%，进行能量限制的这些猴子平均寿命也超过了恒河猴原本自然条件下28岁左右的预期寿命。而在NIA的研究当中，卡路里限制却没有明显提升寿命，但是却显著改善了衰老动物的各类疾病的发生。并且值得关注的是，目前NIA研究当中的猴子很多已经超过了40岁，已经打破了该物种的存活记录。

在2017年，两家单位合作进行了进一步的数据分析，研究了为何两项研究的结果是不同的，并且得到了以下结论：卡路里限制是可以减少衰老相关疾病发生风险的，干预期起始于成年之后的效果会更加显著，而且食物的成分和摄入的时间点可能对现实的效果影响巨大。

但是即便如此，卡路里限制这种饮食方案还是存在着不少的副作用和缺点。由于每个人对于营养素的需求量不同，很难去确定在不同的生理、病理条件下究竟应该限制多少比例的能量是最合理的，因此很容易出现代谢率下降、疲劳、易怒以及营养不良等情况。

更为重要的是，普通人真的很难去做到每日限制30%左右的能量摄入，这对大多数人来说是一个巨大的挑战和折磨。所以，难以坚持是卡路里限制饮食最大的缺点。

因此寻找替代方案能够模拟甚至超过卡路里限制的效果，已经成为营养科学领域的一大研究热点。

研究者们首先想到的就是限制食物当中能够提供能量的营养素，因为毕竟限制能量摄入就是限制了各类宏量营养素的摄入。

经过长期的研究发现，相较于碳水化合物和脂肪，我们去限制蛋白质的摄入的时候，最能够模拟卡路里限制的效果。这甚至是可以在不需要进行额外能量限制的基础上进行的。

流行病学的研究表明，低蛋白的饮食与心血管疾病、糖尿病和癌症等慢性疾病的风险降低是息息相关的。

在一项人群研究当中也指出，50~65岁的受试者可能从低蛋白饮食当中去获益，但是超过65岁之后反而会造成一定的损害。而且蛋白质的来源非常的重要，植物性的蛋白要优于动物性的蛋白。

那么是不是坚持素食也能让我们从中获益呢？

素食对于我们中国人来说并不陌生。尤其是作为大豆的原产国，我们自古以来就有摄入高比例的植物蛋白的饮食习惯，更是在宋朝的时候就有了专门的素食餐馆和系列的菜肴。

而利用现代营养学的方法开展的流行病学和人群干预研究都表明，素食的摄入对于机体的糖脂代谢紊乱、衰老和相关疾病都有潜在的改善作用。

其实我们去思考素食和肉食本质的区别的时候，很自然地就能够想到这并不仅仅是改变了蛋白质来源这么简单，更主要的是改变了它的基本结构，也就是氨基酸的构成和比例是不同的。

我们就可以思考，是不是可以通过限制某一种或者某一类氨基酸，去模拟我们的蛋白质限制饮食或者是卡路里限制饮食的效果呢？

有一种氨基酸就进入了研究者的视野——蛋氨酸，即甲硫氨酸。这是一种人体所必需的氨基酸，素食当中含量较低。研究者们发现，限制食物当中的蛋氨酸的比例就具有许多改善慢性病的潜在效果。

1993年，德国的诺曼·奥伦特里奇（Norman Orentreich）博士发现，限制食物当中的蛋氨酸可以延长大鼠的寿命将近30%。

而其他的研究中也发现，蛋氨酸限制饮食可以在不同程度上延长酵母、果蝇、线虫和其他啮齿类动物的寿命。

2019年发表在《Nature》的一篇论文指出，蛋氨酸限制饮食还可以对癌症具有辅助治疗的效果，而且是可以应用于临床的。

很多的基础研究也发现，蛋氨酸限制饮食可以通过缓解机体的氧化应激、增加胰岛素的敏感性、增强细胞自噬，对于肝脏、脂肪、肠道以及脑等器官发挥着积极的作用，从而去改善衰老及相关的疾病。

近年来，我们团队也围绕蛋氨酸限制饮食开展了大量的研究。

我们从机制上分析发现，蛋氨酸限制饮食可以通过激活一种名为人成纤维细胞生长因子21（FGF21）这种激素的表达，去延缓小鼠脑部的衰老。

并且通过人群研究和动物研究初步发现，蛋氨酸限制饮食还可以有效地改善阿尔茨海默病等相关的认知功能下降。

此外，蛋氨酸限制饮食还会对肠道微生物的结构、代谢以及它自身的生物节律，存在着调节作用。

团队的这一系列的研究表明，蛋氨酸限制饮食可能是一种有效能够模拟卡路里限制饮食的，改善衰老和衰老相关疾病的营养干预方式。

那么除了蛋氨酸限制之外，近年来还有一些研究关注到了其他必需氨基酸的限制是不是能够模拟蛋白质限制或者卡路里限制的效果。

比如限制食物当中的支链氨基酸，即亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。系列的研究也发现，这些氨基酸的限制饮食也是具有类似的效果的。

除了限制食物当中的营养素的比例，还有一种备受关注的研究方向，就是限制食物的摄入时间及延长空腹的时间。因为大量的卡路里限制饮食的研究当中，动物事实上也是经历了每日长时间的空腹。

这些饮食方案当中最受关注的，就是限制时间饮食（TRF）。大量的研究已经发现，TRF是具有改善糖脂代谢紊乱、维持肠道的完整性、延缓心脏衰老等诸多益处的。

这其中非常有意思的就是，当我们延长空腹的时间的时候，还会影响到肠道菌群的结构。

目前研究非常的少，但是已知的一些结论包括：长时间的禁食会减少肠道菌群的总数量，那么依赖于宿主衍生底物共生的微生物就会增多，比如说依赖于我们自身分泌黏蛋白的Akk菌，而依赖于宿主食物底物的微生物就会减少。

未来关注禁食和肠道菌群的研究，应该从关联性研究更多地转向因果性研究。

我们团队近期多个研究也表明，间歇性进食可以改善模式动物当中的，比如说糖尿病、阿尔茨海默病相关的认知功能的损伤。

机制也非常有意思，可能也是通过调节肠道菌群的结构及代谢发挥作用的。

那究竟如何开展禁食呢？

大部分的研究表明，将每日饮食的窗口期设置在3~12小时之内，都会有相对的益处。但是一般认为3~6小时这种过短的饮食窗口，正常人也很难坚持下来。所以一般推荐为8~10小时之内，最常见的也就是所谓的16∶8饮食。

美国Salk研究院还研究开发了一款名为“myCircadianClock”的APP，专门应用于人群的饮食时长、结构及自身的健康管理。

在2022年8月召开的“膳食成分、限制时间饮食及代谢重组与健康生命周期及衰老”的研讨会当中，世界范围内的营养学家一致认为，限制饮食包括限制能量、限制特殊的营养素和限制时间，都是具有延缓衰老的潜力的。

而且限制时间、限制特定的营养素，以及去补充某种特殊的食物或者是药物成分，比如说雷帕霉素，都是可以去模拟卡路里限制的。

在未来，我们将继续致力于探索能够模拟卡路里限制益处的饮食干预方式，并且探索多种方案的组合。

此外，我们所追求的精准营养，会根据个体的营养需求去量身定制饮食、药物和时间等等因素的优化组合，以期能够实现改善健康并延长寿命的目的。

最主要的是，在未来的研究当中，我们将继续探索衰老的分子机制以模拟限制饮食对于健康的影响，去开发更多的新型药物或者功能性食品，将基础研究的成果转化服务社会。