第四章 肠道微生物组研究14个主题方向
4.11 肠X轴
4.11.2 主要认知和研究现状
4.11.2.1 肠- 心轴
肠道菌群与心血管健康是热点研究话题，大量工作揭示了二者的因果关联和机制。心血管疾病（CVD）的进展伴随着肠道微生物组多样性、产丁酸菌等有益微生物的减少、致病共生菌扩张，同时系统性炎症增加[4]。
短链脂肪酸、次级胆汁酸、吲哚衍生物、氧化三甲胺等菌群代谢产物和衍生物，是肠道微生物组影响心血管健康的关键媒介。例如，乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸具有抗炎、调节血压的作用，可以通过影响宿主的代谢过程和免疫反应改善心血管健康。吲哚-3- 乳酸也对调节血压有益。肠道菌群可以将膳食中的胆碱、肉碱等物质转化为三甲胺（TMA），TMA 进入肝脏后被氧化成TMAO 并激活NF-κB、MAPK 等通路，促进动脉粥样硬化、血栓性血管炎及相关肾损伤，从而增加CVD 风险。苯乙酰谷氨酰胺等其他代谢物也被发现可促进血栓及动脉粥样硬化。此外，菌群代谢胆汁酸可改变胆汁酸池影响糖脂代谢和炎症，次级胆汁酸可通过激活FXR、TGR5、PXR、VDR 等一系列细胞受体参与CVD 发病，硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚促进纤维化及肾功能障碍而加剧CVD。[4-8]
图4.11.6 肠道微生物代谢物直接影响动脉粥样硬化的机制[4]
图4.11.5 氧化三甲胺代谢及对心血管健康的影响[6]
除了微生物组代谢产物，微生物组对肠屏障功能的调节也对CVD的发生发展具有重要作用。健康的肠道菌群可以维持肠道屏障的完整性，防止有害物质、微生物、脂多糖（LPS）等微生物相关分子模式（MAMPs）进入血液循环。肠屏障功能受损时，肠道通透性增加导致LPS进入血液，激活宿主的TLR4等模式识别受体，引发系统性炎症反应、低度内毒素血症、动脉壁炎症，并促使白细胞、血小板和内皮细胞等多种细胞转化为促凝表型，诱导血栓形成，进而促进动脉粥样硬化和CVD。
图4.11.7 低度内毒素血症与血管疾病的相互作用[9]
此外，肠道菌群与CVD的重要危险因素——代谢综合征（肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症）密切相关。肠道菌群可通过影响能量摄取和脂肪储存，调节胰岛素敏感性和脂质代谢，间接影响心血管健康。[4]
在治疗方面，肠道菌群影响心血管药物的生物利用和治疗效果，药物反过来影响菌群的生境、组成和活性，因此用药情况是CVD肠道微生物组研究不可忽视的混杂因素。补充益生元、合生制剂、后生元，通过生物工程菌株或肠道菌群编辑等微生物组干预改善菌群结构，以及改善肠道通透性和低度内毒素血症，或是防治CVD的潜在手段。[4]
近期代表性研究
4.11.2.2 肠- 肝轴
众所周知，肠道与肝脏通过多种途径发生互作。小肠和大肠的大部分静脉血液通过门静脉流入肝脏，为肝脏提供75%的血液供应。肝脏处理从肠道吸收的营养物质和微生物代谢物，合成胆汁并通过胆管分泌到肠道中，胆汁富含初级胆汁酸、IgA和抗菌分子等物质，胆汁酸在小肠促进脂质、脂溶性维生素的消化和吸收，并塑造肠道微生物组成。在结肠，肠道细菌将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，胆汁酸可被肠道吸收再通过门静脉循环被重新回到肝脏。此外，肠道的胆汁酸通过作用于法尼醇X受体（FXR）信号通路，调节FGF15/FGF19分泌，进而调控肝脏的胆汁酸合成并调控系统性代谢。[10]
图4.11.8 肠- 肝轴解剖学和生理关系[10]
肠道通过多层屏障系统防止微生物和微生物抗原的移位，包括黏液层、肠上皮屏障、固有层浆细胞产生的IgA分泌到肠腔、肠血管屏障，肝脏Kupffer细胞和肝窦内皮细胞提供另一层保护，吞噬转移的微生物产物和活细菌，保护肝脏免受源自肠道的细菌的侵害[10]。
肠- 肝轴在维持肠道微生物组稳态中起关键作用，肠道微生物组反过来影响肠- 肝轴的功能。一方面，肝脏通过胆汁酸分泌影响肠道微生物的组成和功能。胆汁酸既可通过抗菌特性直接发挥抑菌作用，也可通过激活FXR信号通路、刺激肠上皮细胞产生抗菌分子并维持肠道血管屏障，间接调节肠道微生物组。另一方面，肠道微生物通过代谢胆汁酸、产生短链脂肪酸和其他代谢物，反过来影响肝脏功能。例如，肠道微生物代谢物D- 乳酸可促进Kupffer细胞消灭病原体，多形拟杆菌衍生的鞘脂类分子通过增加β- 氧化减少肝脏脂质积累。肠道微生物失调会导致肠屏障功能受损，增加微生物和其产物进入肝脏的风险，从而引发或加重肝病。此外，乙醇、LPS、TMAO及微生物源肝毒素等代谢物可调节免疫和代谢，介导肝病发生发展。[10]（肝脏疾病相关内容见4.10）
进一步解析肠道微生物组、代谢产物和衍生物对肠- 肝互作的机制及与相关疾病的关系，将为研发靶向微生物组改善肝脏健康提供的新策略。
近期代表性研究
4.11.2.3 肠- 肺轴
胃肠道与呼吸道虽然是两个独立的器官，但它们属于一个共同的黏膜免疫系统——肠- 肺轴，并成为一个新兴的研究方向，目前的证据表明，胃肠道和呼吸道的微生物组参与肠- 肺轴，影响着局部和远端免疫反应。其中，肠道微生物组可以通过短链脂肪酸、组胺等代谢产物调控肺部免疫反应，以及肠道免疫细胞迁移至肺部等机制，影响肺部疾病的发生发展，包括哮喘、慢性阻塞性肺病和呼吸道感染等。在多种呼吸道疾病患者均发现肠道微生物组失调的现象，包括新冠肺炎（见4.5）。虽然对肠- 肺轴的研究还较少，但现有证据表明靶向操控肠道菌群治疗肺部疾病具有潜力。[11-13]
图4.11.9 肠- 肺互作的主要机制[12]
近期代表性研究
参考文献
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7.O'Donnell, J.A., et al., The gut microbiome and hypertension. Nat Rev Nephrol,2023. 19(3): p. 153-167.
8.Witkowski, M., T.L. Weeks, and S.L. Hazen, Gut Microbiota and Cardiovascular Disease. Circ Res, 2020. 127(4): p. 553-570.
9.Violi, F., et al., Gut-derived low-grade endotoxaemia, atherothrombosis and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol, 2023. 20(1): p. 24-37.
10.Hsu, C.L. and B. Schnabl, The gut-liver axis and gut microbiota in health and liver disease. Nat Rev Microbiol, 2023. 21(11): p. 719-733.
11.Wypych, T.P., L.C. Wickramasinghe, and B.J. Marsland, The influence of themicrobiome on respiratory health. Nat Immunol, 2019. 20(10): p. 1279-1290.
12.Budden, K.F., et al., Emerging pathogenic links between microbiota and the gut lung axis. Nat Rev Microbiol, 2017. 15(1): p. 55-63.
13.Barcik, W., et al., The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma.Immunity, 2020. 52(2): p. 241-255.
