第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.2 营养

4.2.2 主要认知和研究现状

4.2.2.2 饮食- 肠道微生物组相互作用与宿主健康

饮食对肠道微生物组组成和功能的调节，可能会对宿主健康产生有益或有害的影响。被饮食改变的微生物组可通过其免疫调节作用、对宿主基因表达的影响、微生物组代谢物整体的变化等机制，在肠道局部或在其他器官系统发挥作用。微生物组介导的饮食对健康的影响，并不一定依赖于群落整体结构的改变，也可能通过膳食成分与特定微生物之间的精细互作来实现。^[1]

饮食- 微生物组互作在代谢性疾病中的作用取得了较多研究进展。常见的膳食成分经肠道微生物组代谢后产生代谢物，从而调节宿主的代谢，也可引发疾病。例如膳食胆碱经肠道微生物代谢产生TMA，进一步被宿主转化生成TMAO，这与动脉粥样硬化风险升高相关。另外，饮食也会改变微生物组的组成，进而改变微生物相关产物，其中有些产物可对宿主产生有益或有害影响。例如，高脂饮食中的脂肪可改变肠道微生物组组成，增加菌群产生的脂多糖，进而促进内毒素血症。有些饮食- 微生物- 宿主相互作用限于肠道局部，例如，膳食纤维经菌群发酵产生SCFAs可调肠道的葡萄糖生成。而另一些互作则产生系统性影响，例如，富含饱和脂肪的高脂饮食可增加SCFAs乙酸，乙酸可作用于激活副交感神经系统促进胰岛素和胃饥饿素分泌，促进胰岛素抵抗。如何理解SCFAs在膳食脂肪和膳食纤维中的复杂甚至矛盾作用，还需更多研究深入探索。（图4.2.4）

图4.2.4 饮食和微生物相互作用对代谢性疾病的影响^[1]

饮食和营养成分影响微生物组的机制

饮食、营养成分可通过多种机制影响肠道微生物组。^[1]

直接作用机制：特定的营养素，尤其是宿主不可消化的碳水化合物，如抗性淀粉、菊粉、果胶、低聚果糖等，可直接与肠道微生物发生作用，促进能够分解和利用这些物质的微生物（如拟杆菌属、双歧杆菌属和瘤胃球菌属的成员）生长，获得竞争优势。而醌类、黄酮类、萜类和生物碱等植物营养素，则显示出抑制某些微生物生长的潜能。

间接影响机制：食物对肠道微生物的影响也可以通过间接机制实现，这涉及到宿主的代谢和免疫系统。例如，十字花科蔬菜提供的吲哚衍生物、色氨酸衍生物可以激活芳香烃受体（AhR），通过影响肠道上皮内淋巴细胞，调控肠道微生物组。此外，膳食摄入的脂肪类型和比例，如n-6、n-3多不饱和脂肪酸的平衡，也通过影响肠道酶的活性间接调节肠道微生物组成。西方饮食、加工食品的乳化剂可破坏肠道黏液层和屏障功能，促进肠道微生物组失调。

被动转移：食物还可以通过被动转移的方式向肠道引入新的微生物，例如通过发酵食品摄入乳酸菌、酵母等食源性微生物，可对肠道微生物组的多样性和功能产生影响。食源性微生物的定植取决于现有微生物组的组成及定植抵抗能力。

饮食模式

单独研究营养素的健康影响具有局限性，因为这些营养素通常不是单独摄入的，研究更广泛的饮食模式越来越受关注^{[3, 4]}。

西式饮食富含的营养成分可直接（如胆固醇、饱和脂肪酸）或间接（如L- 肉碱经肠道微生物组转化生成TMAO）促进炎症。西式饮食可导致肠道微生物组组成改变、多样性降低，如拟杆菌门细菌减少，厚壁菌门、变形菌门细菌增多，并破坏肠屏障稳态，影响免疫系统与微生物组互作，引起局部和全身炎症反应，增加糖尿病、肥胖、慢性肝病等多种慢性疾病发生风险。

素食/ 纯素饮食长期以来被推荐为健康饮食，与更高的健康水平和较低的疾病风险相关。尽管肠道微生物组成的总体变化不大，但这种变化似乎足以改变代谢产物谱，例如SCFAs产量的增加。此外，植物性食物还可提供多种植物化学物质，这些生物活性小分子可能通过其抗菌和抗炎作用、被肠道细菌酶转化从而提高生物利用率并改变生物活性等机制，改善宿主健康。

地中海饮食强调摄入多样化食物，以水果、蔬菜、豆类、不饱和脂肪为主，并限制红肉摄入量。研究显示，地中海饮食可降低全因死亡率和多种慢性疾病发生风险，并对肠道微生物组产生有利影响。

生酮饮食是一种高脂肪、充足蛋白，极低碳水化合物饮食，最初用于治疗难治性儿童癫痫，可能会通过调节特定肠道细菌来发挥神经保护作用。也有研究表明，生酮饮食对人肠道微生物组、肠道健康可能有负面影响。

聚焦：膳食纤维通过肠道微生物组改善宿主健康

膳食纤维对肠道微生物组和宿主健康的影响，是近年来广受关注的研究主题。广泛定义的膳食纤维是指既不在小肠消化也不在小肠吸收，聚合度（DP）为3个或更多单体单元的碳水化合物，例如非淀粉多糖（如纤维素、半纤维素和果胶）、抗性淀粉、不可消化低聚糖（如菊粉、低聚果糖）以及木质素。全谷物、豆类、蔬菜、水果、坚果和种子是膳食纤维的主要来源。膳食纤维的溶解度、黏度、发酵性等理化特性决定了其在胃肠道的功能，包括影响营养物质利用、肠道运动、粪便形成和微生物特异性。^[5]

图4.2.5 不同膳食纤维影响胃肠道功能的机制^[5]

膳食纤维通过与肠道微生物的直接互作，对肠道微生物组的组成和功能产生影响。膳食纤维的摄入可以增加肠道微生物的多样性，并且能够促进特定有益菌的生长。大量研究显示，膳食纤维的微生物组的发酵产物SCFAs可对肠道微生物组、宿主生理和健康产生有益影响，包括刺激肠道黏液的产生和分泌，减少微生物对宿主黏液的降解，从而保护肠道屏障功能，以及降低肠腔的氧含量并调节宿主的代谢健康和免疫稳态。膳食纤维还能结合并调节营养物质、胆汁酸的吸收和代谢。^[5]

尽管膳食纤维总体上对宿主健康有益，但近年研究也警示，在特定情境下，长期、过量摄入可能对宿主健康造成损害。未来，膳食纤维研究还需要更加详细地探索不同纤维类型的特性及其对肠道微生物组和宿主健康，尤其代谢、免疫和癌症等慢性疾病的影响和机制。此外，膳食纤维的剂量效应、个体化应用、长期安全性均需通过临床试验和干预研究进行客观评估，这也成为应用转化层面的主要研究方向。

近期代表性研究

聚焦：超加工食品和食品添加剂与肠道微生物组

超加工食品是指经过多道加工工序、含有多种成分的食品，通常添加了大量的糖、盐、脂肪、化学物质和食品添加剂，可能增加胃肠道疾病的风险，包括炎症性肠病、功能性胃肠道疾病和多种肠道癌症。现有研究表明，超加工食品对肠道微生物组组成和代谢的影响是介导肠道疾病风险增加的机制之一，但目前关于超加工食品对微生物组影响的研究仍然有限，且缺乏干预研究。^[6]

图4.2.6 常见食品添加剂对肠道微生物组、黏膜屏障和肠道炎症的影响^[6]

①正常宿主- 菌群互作；②乳化剂；③人工甜味剂；④色素；⑤纳米颗粒

常见的食品添加剂包括乳化剂、人工甜味剂、色素、微粒和纳米颗粒等，动物研究表明，这些添加剂可对肠道微生物组、肠道通透性和肠道炎症造成不良影响，其中肠道微生物组一定程度上介导了食品添加剂对宿主健康（如血糖反应）的个体化影响^[6]。

近期代表性研究

聚焦：饮食、微生物组与宿主免疫相互作用

饮食- 微生物组相互作用对宿主免疫、代谢健康的影响是近年研究的一大关注点，相关研究发现对于通过靶向调节饮食、微生物因素以改善和干预相关疾病具有重要意义。

图4.2.7 饮食、微生物组和免疫反应呈现六种相互作用^[7]

Immunity发表的一篇综述对此详细总结归纳出饮食- 微生物- 免疫的6种常规互作方式和途径（图4.2.7），最终落脚点在对宿主免疫的调控：①饮食改变宿主代谢产物，以影响具有免疫调节功能的微生物组；②饮食改变具有免疫调节功能的微生物组的适应性；③饮食改变微生物组组成和活性，以调节免疫应答；④微生物组的饮食代谢产物通过宿主的受体信号改变免疫应答；⑤微生物组改变宿主对具有免疫调节功能的饮食组分的代谢；⑥免疫系统塑造微生物组，以改变微生物组对具有免疫调节功能的饮食组分的代谢。^[7]

近期代表性研究

4.2.2.3 肠道微生物组助力饮食干预和食品科学

基于微生物组的膳食干预旨在改变肠道微生物组的组成和功能，使微生物组从与疾病相关的非稳态转变为更理想的稳态，从而改善宿主健康。

目前被认为有助于增加微生物组多样性、有益肠道微生物的含量，并能在一定程度上调节微生物组部分功能的饮食干预方法有很多，例如通过增加富含纤维的食物、减少不健康的高油高糖食物，以调整膳食结构、提高饮食质量；增加食物多样性；使用益生元、益生菌等特定膳食补充剂；通过间歇性禁食、限时进食等，调整进食时间和热量限制等。

另一方面，肠道微生物组可作为标志物，用于评估和预测膳食干预效果。

基于个体肠道微生物组的定制化精准营养干预，通过饮食干预调节肠道微生物组以改善抗肿瘤免疫和免疫治疗，以及开发靶向性改善肠道微生物组以增强特定有益肠菌及其功能的“微生物组导向性食物”，是近年的一些研究亮点^{[1, 3]}。

图4.2.8 饮食- 微生物组互作可用于临床治疗^[1]

精准营养——肠道微生物组作用和应用前景

肠道微生物组存在个体差异，因此定制化膳食可能是更有效的干预方法。饮食会以特定的方式改变肠道微生物组的组成和功能，这与干预前特定的微生物组特征有关。饮食还会导致宿主反应（如血糖反应）的高度个体化差异，而宿主独特的微生物组特征可以准确预测宿主反应。利用这两个方面，可以制定个性化的营养策略，以改变个体的微生物组，进一步改善对特定饮食的反应。^[8]

在设计个性化营养时，除了微生物组的组成和功能外，还要考虑遗传学、临床参数、生活方式和个体特定目标等因素。可以通过机器学习等方法，确定可影响微生物组组成、功能以及宿主生理学的个性化膳食组合。个性化营养的目标包括但不限于：作为主要或辅助手段，用于代谢性疾病、肠道免疫性疾病、神经系统疾病、癌症等一系列疾病的治疗和管理；预防某些高风险疾病；提高运动表现，实现各种生理目标等。（图4.2.9）

图4.2.9 基于微生物组的饮食方案^[8]

微生物赋能食品科学

除了个性化干预，微生物还可赋能食品科学。例如，果皮植物纤维可能锁住一些对健康有益的天然产物，而特定肠菌具有" 开采" 这些天然产物的代谢功能（如表达降解植物纤维多糖的酶），从而变废为宝，将食物生产过程中的废料变为对宿主有益的物质^[9]。

此外，发酵食品等微生物食品既可从营养等角度改善人群健康，又可以通过减少碳排放等途径改善环境，提高食品系统效率，促进人和自然的可持续健康发展。大量研究表明发酵食品对人类健康，尤其是胃肠道健康具有多方面的积极影响。发酵过程会产生新的有益化合物，如生物活性肽和胞外多糖。这些化合物有助于从食物基质中去除潜在的有毒或有害成分，还可为宿主带来健康益处，例如增强肠道微生物组的多样性、改善肠道微生物组与宿主的相互作用、调节宿主的代谢途径、增强肠道屏障功能、调节免疫反应和改善肠道微环境。^[10]

尽管发酵食品的健康益处已被广泛认可，但要充分理解治疗潜力和临床应用，仍需开展更多的研究，包括高质量随机对照试验、基于组学方法的跨学科研究，以深入探索发酵食品对人类健康的影响，特别是它们如何通过影响肠道微生物组和宿主生理功能发挥作用^[10]。

参考文献

1.Zmora, N., J. Suez, and E. Elinav, You are what you eat: diet, health and the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019. 16(1): p. 35-56.

3.Gentile, C.L. and T.L. Weir, The gut microbiota at the intersection of diet and human health. Science, 2018. 362(6416): p. 776-780.

4.Christ, A. and E. Latz, The Western lifestyle has lasting effects on metaflammation. Nat Rev Immunol, 2019. 19(5): p. 267-268.

5.Gill, S.K., et al., Dietary fibre in gastrointestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021. 18(2): p. 101-116.

6.Whelan, K., et al., Ultra-processed foods and food additives in gut health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024.

7.Alexander, M. and P.J. Turnbaugh, Deconstructing Mechanisms of Diet-Microbiome-Immune Interactions. Immunity, 2020. 53(2): p. 264-276.

8.Kolodziejczyk, A.A., D. Zheng, and E. Elinav, Diet-microbiota interactions and personalized nutrition. Nat Rev Microbiol, 2019. 17(12): p. 742-753.

9.Han, N.D., et al., Microbial liberation of N-methylserotonin from orange fiber in gnotobiotic mice and humans. Cell, 2022. 185(14): p. 2495-2509.e11.

10.Mukherjee, A., et al., Fermented foods and gastrointestinal health: underlying mechanisms. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024. 21(4): p. 248-266.