非酒精性脂肪肝病（NAFLD）影响全球1/4人口，但目前仍缺乏有效治疗药物。近年研究表明，胆汁酸与肠道菌群的互作，在NAFLD等代谢性疾病中有重要作用。例如，前期研究显示，非12α羟胆汁酸与糖尿病密切相关，且具有治疗潜力。这些非12羟胆汁酸是由以CYP7B1为核心的胆汁酸合成的“替代途径”生成，与此相对的，12羟胆汁酸则由以CYP7A1为核心的“经典途径”生成。Cell Metabolism最新发表了上海交通大学医学院附属第六人民医院、香港浸会大学贾伟，上海交通大学医学院附属第六人民医院郑晓皎和贾伟平与团队的研究Hyodeoxycholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis，通过分析患者样本、小鼠实验和体外实验，表明一类非12羟胆汁酸——猪去氧胆酸（HDCA）在NAFLD中耗竭。HDCA通过肠-肝轴互作，抑制肠FXR，并富集狄氏副拟杆菌等有益肠菌，从而在肝脏中上调CYP7B1、PPARα和FXR，缓解小鼠NAFLD。总之，该研究首次揭示了HDCA对NAFLD的治疗潜力及其背后的肠肝轴机制，为NALFD药物研发提供了全新思路。
问：祝贺两位老师和团队在Cell Metabolism再次发表重要研究成果！您团队此前多次报道了非12羟胆汁酸以及胆汁酸合成的替代途径在改善代谢性疾病方面的有益作用，这项研究的发现也再次印证了这点。可否请您简单介绍一下您团队此前的相关工作，以及这项研究的背景由来？
答：我们团队最初从“猪易胖，但为什么不得糖尿病？”这一有趣的科学问题出发，利用代谢组学技术考察了临床几千例代谢性疾病患者，发现一类在猪体内含量极高的非12羟胆汁酸——猪胆酸类水平显著低于糖脂代谢水平正常的人。我们进一步发现，这类胆汁酸具有强大的血糖调控能力，可以促进肠道GLP-1的合成和分泌。相关研究也被收录于Cell Metabolism杂志“纪念胰岛素发现100周年”的专刊。
在前期研究中，我们同时观察到猪胆酸类对于脂质代谢的调控作用，并发现除了GLP-1以外的肠道调控机制，因此，我们进一步做了系统的考察。
我们考察了正常人和不同阶段的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血清胆汁酸谱，发现猪胆酸类，尤其是其中的猪去氧胆酸（HDCA）水平随着疾病的进展逐渐下降，且与临床代谢指标呈现显著的负相关性。这一观察，在多个NAFLD小鼠模型中都得到了验证。
因此，我们又开展了一系列的分子机制研究，发现HDCA可以通过调节肠（肠道菌群、肠FXR信号通路）-肝（CYP7B1 、PPARα）轴来发挥治疗NAFLD的作用。
问：这项研究中最重要/有意思的突破和发现有哪些？研究过程中克服了哪些困难和挑战？
答：首先，这项工作发现了一种能够显著缓解肝脏脂质堆积、炎症和纤维化的代谢物——猪去氧胆酸（HDCA），效果甚至优于目前正在进行临床该研究的奥贝胆酸（OCA）和熊去氧胆酸（UDCA），为未来脂肪肝药物开发提供了新的候选化学结构。
其次，我们发现脂肪肝的治疗靶点不仅仅局限于肝脏本身。肠道作为口服药物的首过器官，发挥着不可忽视的作用。丰富的肠道细胞和肠腔内的菌群产生的下游代谢物和蛋白对肝脏产生的效应甚至超过药物本身对肝脏的直接影响。这就是为什么HDCA作为肠道FXR的拮抗剂，口服给药以后，通过肠-肝器官的作用，最终表现为激活肝脏FXR。这也为后续以肝脏FXR为靶点的药物研发提供了新思路。
本研究项目中寻找HDCA治疗NAFLD的作用靶点最初遇到较大的挑战。我们发现HDCA对于小鼠脂肪肝有很好的治疗效果，然而却无法在细胞实验中重复。另一方面，我们发现HDCA可能通过拮抗肠道FXR发挥的效应，却无法用其他靶向肠道FXR的拮抗剂重复出相同的效果。这些观察让我们重新思考HDCA发挥疗效的机制，肝细胞不是HDCA的直接靶点，肠细胞的胆汁酸受体也不是单一的靶点。这里面HDCA通过作用于肠细胞受体和肠道菌代谢，调节了肝脏胆汁酸合成酶CYP7B1和PPARα受体，达到改善肝脏的脂肪代谢表型。记得四年前，我们在热心肠的《肠·道》演讲 中提出“肝病肠治”的概念，并介绍过一个通过清除肠道次级胆酸防治肝病的例子，今天的HDCA治疗脂肪性肝病，是又一个 “肝病肠治”的新案例。
问：这项工作对NAFLD的药物研发具有重要价值。目前有一些研发中的基于胆汁酸的NALFD候选药物，与那些药物相比，这项研究发现的HDCA在功效和机制方面有哪些异同？
答：目前基于胆汁酸结构开发的治疗NAFLD药物，最为大家所熟知的就是奥贝胆酸（OCA），也是全球第一个进入III期临床的NASH药物。然而，其在长期服用的过程中，一部分患者出现了剂量依赖性的皮肤瘙痒、皮肤黄疸、高胆固醇血症等不良反应，这也大大限制了后续OCA的大规模临床应用。
NAFLD疾病的复杂致病机理，导致药物研发非常困难。目前，没有一款被批准用于治疗NAFLD的临床药物。
从药物靶点上来说，OCA是FXR的强效激动剂，靶点相对单一，而HDCA针对肠道（FXR、TGR5）-肝脏（CYP7B1、PPARα、FXR）多个靶点实现降脂降糖抗炎的多重效应。此外，NAFLD往往与糖代谢紊乱相伴，因此，HDCA对NAFLD合并糖尿病患者会有更好的疗效，可以同时纠正糖脂代谢紊乱。
从药物本身特性上来看，OCA是在胆汁酸结构上进行改造的药物，而HDCA作为内源性代谢物，提纯自中国药典收录的中药猪胆粉，药用价值高且药物毒性低。
HDCA有望成为NAFLD的潜在治疗药物，目前团队申请了相关专利，正在合作开展脂肪性肝病的临床研究；同时与产业界合作，开始系统开发基于这一胆酸结构的治疗NAFLD的新药产品。
问：这项研究发现肠道有益菌——狄氏副拟杆菌在HDCA的抗NAFLD功效中有重要介导作用。这种肠菌的有益作用在多项近期研究中都有报道。关于这个菌目前有哪些主要发现和认知？未来研发有哪些方向和注意事项？
答：这几年来，多项研究均报道狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis，PD）可以显著缓解NAFLD以及肥胖的代谢表型，也有研究报道其可以治疗关节炎。此外，团队也在去年发现，热量限制后PD菌在肠道内的丰度是显著降低的，如果用PD菌进行干预，可以预防热量限制恢复饮食后的体重反弹，相关研究发表在Nature Communications杂志上。我们可以看到，PD菌作为人体的关键共生菌之一，在诸多疾病中均具有有益的代谢调节作用。
然而，未来PD菌的研发或者临床转化之路可能依然任重而道远，我们认为存在几个关键性的问题有待解决：首先，当前菌群的研究已经深入到了菌株的水平，由于生活环境、生活方式的差异，PD菌的某些代谢功能在个体间或许存在着差异，因此，我们需要体外分离培养去筛选代谢活性高的PD菌株。此外，如何保证菌群在特定部位的定植以及活性也是产业当前急需解决的问题。我们都知道，不同肠段的肠道内微环境差异很大，每个菌都有其最适宜的生长环境，如何让吃进去的菌在肠道存活下来并高效地发挥功能，也是后续研发过程中需要解决的技术问题。
我们团队在这方面会持续努力，希望将来能有机会与大家分享研究成果技术转化和产品化的成功案例。
问：最后可否介绍一下您们的团队以及课题组接下来的研究方向？
答：这项研究由我们上海交通大学医学院附属第六人民医院转化医学中心联合香港浸会大学中医药学院、上海中医药大学、中国科学院上海药物研究所、南方医科大学珠江医院等多个实验室一起完成。我院内分泌科有资源丰富的代谢性疾病临床样本库，贾伟平院士和我们团队长期合作，在临床样本的选择和使用上，提供了资源保障和技术支撑。
课题组未来的研究方向依然还是围绕着探索菌群-代谢物在代谢性疾病当中的关系来开展，尤其是我们关注到了肠道FXR和肝脏FXR的反向信号传递，未来会进一步探讨两者在代谢性疾病中是否也存在着互相调控的作用。此外，猪胆酸类化合物除了肠道和肝脏外，也参与机体其他信号的调控，希望未来有机会和大家分享我们的新发现。
