第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.8 肿瘤

“肿瘤”主题主要关注肠道微生物组与癌症（尤其消化系统癌症）的相关研究，包括肠道微生物组在癌症患者中的特征、对癌症发生发展的作用、潜在临床应用等，并特别关注肠道微生物与免疫治疗的相关研究进展。本文对相关研究进展进行概述。

4.8.1 高影响力研究者

“肿瘤”主题高影响力研究论文的作者姓名词云、核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究分别详见图4.8.1、表4.8.1。

图4.8.1 “肿瘤”主题的作者姓名词云

表4.8.1 “肿瘤”主题的代表性研究者

4.8.2 主要认知和研究现状

肿瘤”主题高影响力研究论文的关键词词云如图4.8.2所示。通过Citespace文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括结直肠癌（colorectal cancer）、T细胞（T cells）、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）、肿瘤微环境（tumor microenvironment）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、抗肿瘤免疫（antitumor immunity）、树突状细胞（dendritic cells）、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、粪菌移植（fecal icrobiota transplantation）等，体现出肿瘤免疫、免疫治疗、微生物组干预、肿瘤相关微生物是该领域研究的主要关注点。

图4.8.2 “肿瘤”主题高影响力研究论文的关键词词云

4.8.2.1 肠道微生物和肿瘤的发生发展

在结肠癌、肝胆癌、胃癌和乳腺癌等不同癌症类型中，微生物组失调对肿瘤发生和（或）生长均有影响，其可通过微生物相关分子模式（MAMPs）、微生物代谢产物、交叉反应抗原影响免疫平衡和肿瘤微环境（TME）。许多肿瘤中都定植着独特的肿瘤微生物，这些微生物在驱动致癌过程、直接代谢化疗药物以及影响免疫细胞浸润、TME功能等方面发挥重要作用。此外，有研究发现，对癌症治疗有反应和无反应的患者群体的主要肿瘤微生物种类存在显著差异。^[1]

图4.8.3 肠道微生物组对癌症发展的影响^[1]

不同癌症类型（包括结肠癌、肝胆癌、胃癌和乳腺癌）的微生物组失调影响肿瘤发生和（或）肿瘤生长的多种机制

4.8.2.2 肠道微生物组与结直肠癌

结直肠肿瘤的发生伴随着肠道细菌、真菌、病毒等的组成改变。研究表明，肠道微生物组能够通过释放多种代谢物、蛋白质和大分子与宿主的结肠上皮和免疫细胞相互作用，调节结直肠癌（CRC）的发生发展。临床前和一些临床证据也强调了肠道微生物组会影响化疗、免疫治疗对CRC患者的治疗效果。靶向肠道微生物组微生物的临床应用有望用于CRC的诊断、预防和治疗，例如，检测肠道微生物组变化作为CRC筛查和患者分层的无创生物标志物，利用特定微生物作为对抗结直肠肿瘤发生的化学预防剂，以及通过微生物组干预作为化疗和免疫疗法的佐剂以提高药物疗效和安全性等。^[2]

近期代表性研究

微生物促结直肠癌机制

肠道微生物组失调是结直肠肿瘤发生的共同特征，随着微生物多样性的降低和致癌病原菌的富集，可观察到腺瘤等癌前病变发展为CRC。存在于肠道的致病菌通过产生致癌基因毒素、参与细菌黏附素- 宿主细胞受体相互作用、代谢饮食成分，以产生致癌代谢物、引发宿主基因突变或改变宿主表观遗传、诱导炎症以及招募免疫抑制细胞，参与肿瘤的发生和发展。这些相互作用最终导致肿瘤促进基因改变、肿瘤细胞增殖的发生率增加，并形成一个抑制性的免疫微环境，使免疫逃避成为可能，从而导致CRC形成。（图4.8.4）

图4.8.4 肠道微生物组失调通过多种分子机制导致结直肠癌发生^[2]

近期代表性研究

利用肠道微生物防治结直肠癌

益生菌有可能通过产生抗增殖或促凋亡的低分子量代谢物和大分子物质（包括蛋白质和外多糖）、抑制炎症，通过损害致病共生菌、提高有益共生菌来逆转肠道微生物组失调，以及重新激活抗肿瘤免疫，进而清除癌前细胞，预防结直肠肿瘤的发生。新研究数据还显示出靶向肠道微生物组提高化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的潜力。利用肠道微生物组提高对ICI的治疗应答率是目前备受关注的研究领域。目前的方法主要涉及粪菌移植（FMT），益生菌、益生菌代谢物、益生元和基因工程益生菌等更具选择性的策略，对改善ICI的结直肠癌治疗也有广阔前景。（图4.8.5）

图4.8.5 肠道微生物对防治结直肠癌的临床意义^[2]

近期代表性研究

参考文献

1.Helmink, B.A., et al., The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nat Med, 2019. 25(3): p. 377-388.

2.Wong, C.C. and J. Yu, Gut microbiota in colorectal cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol, 2023. 20(7): p. 429-452.