第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.7 神经

4.7.2 主要认知和研究现状

4.7.2.2 肠道微生物组与神经系统疾病

神经发育障碍

生命早期肠道微生物组的异常变化可能对大脑发育产生不利影响。动物研究表明，无菌饲养、过度抗生素暴露、母体微生物组或产后微生物组的扰动，可能通过影响神经元的生成、特征和成熟，引起大脑免疫、血脑屏障、大脑结构和神经回路的异常。这些异常可能持续到成年，导致长期行为缺陷。这些发现强调了在生命早期的关键神经发育窗口期保持肠道微生物组稳态的重要性。^[2]

图4.7.5 肠道菌群对大脑发育的影响^[2]

孤独症（ASD）是最常见的神经发育障碍之一。胃肠道问题与ASD核心症状严重程度相关，也是ASD最常见的合并症，特别是便秘、腹泻和腹痛。初步研究表明，ASD患者的肠道微生物组与健康人群有所不同，但研究结果存在不一致性，可能与饮食等混杂因素有关。临床前和临床研究表明，通过调节肠道微生物组，如益生菌或粪便微生物移植可以改善某些ASD相关症状。进一步研究显示，肠道菌群及代谢物、肠道神经递质或调节因子等肠道因素对ASD有潜在重要作用，调节肠道菌群及代谢物或是ASD干预的潜在策略。虽然肠道微生物对神经发育的影响的证据不断积累，但仍需进一步研究揭示肠道微生物组调节早期大脑发育和成熟的具体机制。^[3]

图4.7.6 利用微生物组- 肠- 脑轴寻找孤独症的机理和治疗靶点^[3]

近期代表性研究

神经退行性疾病

越来越多的证据表明，肠道菌群参与影响阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病（ND）的易感性和进展。这也是微生物组- 肠- 脑轴研究领域的另一个焦点方向。

现有研究显示，ND患者存在肠道菌群改变，且在不同ND患者存在差异。肠道菌群可通过影响宿主的免疫、神经和代谢活动，参与调节ND风险。肠道菌群调节外周免疫稳态和自身免疫反应，可能影响ND的病理表型。肠道菌群可通过定植抵抗、抵御病原体，影响宿主的感染和炎症的风险。肠道菌群还可通过影响淀粉样蛋白聚集、α- 突触核蛋白聚集和这些蛋白从外周（肠道）向大脑的传播，以及调节大脑神经免疫的发育和功能，影响部分ND表型。未来需深入揭示微生物组- 肠- 脑轴的相互作用，可为ND的诊疗提供新方法。^[4]

图4.7.7 微生物调节神经退行性疾病的潜在途径^[4]

近期代表性研究

多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种慢性中枢神经系统疾病，特征是免疫系统攻击髓鞘，导致神经传导受损。临床前模型及患者数据表明，肠道菌群在MS的发生发展中发挥重要作用。例如肠道菌群通过调节肠道5- 羟色胺的产生，以及小肠、结肠免疫细胞的复杂互作，调节促炎T细胞、Treg及黏膜相关恒定T细胞等T细胞以及B细胞，从而影响外周和中枢神经系统的免疫应答，最终影响MS的发生发展。靶向菌群的治疗策略，包括饮食干预、益生菌、短链脂肪酸、粪菌移植等，在治疗MS方面具有前景，但需进一步验证疗效。^[5]

图4.7.8 肠道微生物群参与调节神经系统炎症^[5]

近期代表性研究

情绪障碍

情绪障碍是一类影响个体情绪和情感状态的精神疾病，主要包括抑郁症、双相情感障碍等。近年来，肠道微生物组与情绪障碍的关系成为研究热点。一项系统综述表明，精神障碍患者的特定细菌分类群丰度发生显著变化，产短链脂肪酸的菌属水平较低，产乳酸的菌属、谷氨酸、γ- 氨基丁酸代谢相关细菌的水平较高^[6]。

肠道微生物组可能通过多种机制影响情绪障碍的发生和发展：肠道微生物组通过与炎症和免疫系统的相互作用，以及调节肠道和血脑屏障完整性，影响全身性炎症反应，进而影响大脑功能和情绪；肠道微生物组失衡引起的氧化应激可以增加和线粒体功能障碍，破坏神经细胞的正常功能；肠道微生物组可以影响色氨酸- 犬尿氨酸代谢途径，调节5- 羟色胺等神经递质的生产；肠道微生物组可产生神经递质γ- 氨基丁酸，直接刺激迷走神经，向大脑传递信号；肠道微生物组可通过影响下丘脑- 垂体- 肾上腺轴，调节应激激素释放。除肠道细菌组外，肠道病毒组、真菌组、古菌组和寄生虫组也与情绪障碍有关。粪菌移植、后生元、饮食干预等微生物组相关疗法成为临床情绪障碍治疗的新希望。^[7]

图4.7.9 肠道微生物组与情绪障碍^[7]

近期代表性研究

4.7.2.3 肠道微生物组与肠神经系统

肠神经系统（ENS）被称为“第二大脑”，是肠道内的复杂神经网络，分布在肠道的黏膜下丛和肌间丛，负责调节肠道的蠕动、分泌、吸收和血流，对维持肠道稳态至关重要。

近年研究开始揭示肠道微生物组在ENS发育过程中的关键作用。ENS的大部分发育在胎儿期进行，母体微生物组可通过代谢物和信号通路间接影响胎儿ENS的形成，也能通过代谢产物（如SCFAs）和调控信号通路（如5- 羟色胺）影响后代在子宫内的ENS发育。出生后，ENS继续发育并受到微生物组的影响，微生物组的多样性增加与ENS神经发生、突触形成同步进行。生命早期抗生素使用等因素导致的微生物组变化，会对ENS的长期功能产生深远影响。^[8]

图4.7.10 微生物组通过与肠上皮细胞互作调节肠神经系统生理^[8]

肠道的肠内分泌细胞和免疫细胞，在微生物组与ENS的互作中有重要作用。微生物组可调控肠嗜铬细胞生成5- 羟色胺，进而影响ENS。微生物组还可调节ENS和肠道巨噬细胞的互作，并通过其胞壁成分脂多糖和色氨酸代谢产物作用于肠神经细胞，调节肠道炎症和神经发生。特定细菌还能促进胆碱能神经元的分化，有助于控制肠道蠕动。微生物组-ENS- 免疫系统的相互作用，及对宿主疾病的影响和机制，需要未来研究进一步探索。^[8]

近期代表性研究

参考文献

2.Agirman, G. and E.Y. Hsiao, SnapShot: The microbiota-gut-brain axis. Cell, 2021.184(9): p. 2524-2524.e1.

3.Hung, L.Y. and K.G. Margolis, Autism spectrum disorders and the gastrointestinaltract: insights into mechanisms and clinical relevance. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024. 21(3): p. 142-163.

4.Fang, P., et al., The Microbiome as a Modifier of Neurodegenerative Disease Risk.Cell Host Microbe, 2020. 28(2): p. 201-222.

5.Correale, J., R. Hohlfeld, and S.E. Baranzini, The role of the gut microbiota in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol, 2022. 18(9): p. 544-558.

6.McGuinness, A.J., et al., A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia. Mol Psychiatry, 2022. 27(4): p. 1920-1935.

7.McGuinness, A.J., et al., Mood Disorders: The Gut Bacteriome and Beyond. Biol Psychiatry, 2024. 95(4): p. 319-328.

8.Joly, A., F. Leulier, and F. De Vadder, Microbial Modulation of the Development and Physiology of the Enteric Nervous System