第四章 肠道微生物组研究14个主题方向
4.3 医药转化
4.3.2 主要认知和研究现状
4.3.2.2 基于肠道微生物组的干预方法
益生菌和益生元调节肠道菌群的干预方法包括粪菌移植（FMT）、多菌株群落、饮食干预、益生菌、益生元和后生元等，对部分肠道和系统性疾病显现一定治疗效果[5]。Nature Reviews Microbiology发表的一篇综述探讨了基于微生物组的治疗方法，并对每种方法的特点、优势和挑战进行了总结[6]（ 图4.3.4）。
图4.3.4 基于微生物组疗法的分类与特点[6]
根据国际益生菌与益生元科学协会（ISAPP）发布的共识声明，益生菌是指“活的微生物，当给予足够量时对宿主健康有益”，益生元是指“能够被宿主体内的菌群选择性利用并转化为有益于宿主健康的物质”[7, 8]。
益生菌、益生元改善宿主健康的机制和功能如图4.3.5、图4.3.6所示。益生菌的功效具有菌株特异性，也存在个体间差异。特定益生菌株和益生元的健康功效需经过充分验证，应在循证基础上由专业医务者指导使用。[9]
图4.3.5 益生菌的作用机制和健康功效[9]
图4.3.6 益生元的作用机制和健康功效[9]
聚焦：下一代益生菌
传统益生菌主要来自乳酸菌和双歧杆菌，而对肠道微生物组的研究极大扩展了具有潜在健康益处的微生物的范围，这些微生物（通常是肠道共生菌）又被称为下一代益生菌或活体生物药（live biotherapeuticproducts，LBP）[10]。
嗜黏蛋白阿克曼菌（简称“Akk菌”）是典型的下一代益生菌，研究表明Akk菌丰度降低与多种疾病有关。小鼠补充Akk菌可改善代谢紊乱（如肥胖、糖尿病、脂肪肝）、神经退行性疾病、肠道炎症和癌症（结肠癌和免疫治疗反应）。在机制方面，Akk菌通过特定代谢物或膜蛋白作用于宿主细胞或受体，维持肠屏障，调控宿主免疫并抑制炎症等方式，来改善宿主健康[11]。其他研发中的下一代益生菌包括普氏粪杆菌（柔嫩梭菌）、丁酸梭菌、脆弱拟杆菌等[10]。
近期代表性研究
工程菌
工程菌是指通过合成生物学方法进行遗传改造的“智能”细菌，也是近年研究热点之一。工程菌被设计成能够响应环境变化或感知特定生物标志物，并执行预定的生物学功能，主要用于疾病的诊断和治疗。例如，工程菌可作为生物传感器，用于分析体内离子、代谢物和肽等化合物，检测癌症和炎症，并实时监测肠道功能和调节情况。工程化益生菌疗法可以用来释放治疗剂，用于治疗癌症、代谢紊乱和微生物群失调等。生物污染与生物安全性是批准其在临床应用的关键因素。
近期代表性研究
粪菌移植
粪菌移植（FMT）是医疗研究的新热点，在治疗复发性艰难梭菌感染方面具有卓越疗效，对炎症性肠病、移植物抗宿主病等疾病有一定临床疗效，对改善肠易激综合征、代谢性疾病、中枢神经系统疾病以及癌症免疫治疗也具有潜力。FMT可通过提供定植抵抗、产生有益代谢物、恢复菌群及与黏膜免疫互作等机制，改善菌群相关疾病。除了常规FMT，粪便病毒组移植、洗涤菌群移植、自体FMT等新方法也已陆续进入临床研究阶段。[13-16]
FMT的治疗效果受多种因素影响：①供体方面，如饮食、菌群丰富度高、富含有益菌株、致病共生菌含量低等；②受体方面，如疾病类型、遗传、免疫状态、菌群组成和丰富度、饮食和用药等；③流程方面，如治疗时机、给药途径、剂量和次数等。临床能否成功可能与供体微生物植入受体的程度有关。通过微生物组测序、机器学习来确定利于菌株植入最大化的菌群特征，将帮助筛选FMT的最佳供体、优化供受体匹配，这些是未来的主要研究方向。[16]（图4.3.7）
图4.3.7 影响FMT治疗效果的多种因素[16]
尽管在临床治疗上具有前景，但FMT的临床普及目前仍面临一些阻碍，包括病原体传播风险、成分不完全确定、疗效难以预测、规模化生产和监管等问题。组成明确的共生微生物群落以及更加精准的微生物组调节方法，未来可能会成为替代FMT的选择。[6]
近期代表性研究
后生元
根据2021年ISAPP发表的共识声明，后生元是对宿主健康有益的无生命微生物和（或）其成分的制剂[17]。目前学界对这一定义仍有争议，关于灭活菌、特定的微生物代谢产物及衍生物对宿主健康的研究正在持续展开。后生元的潜在作用机制包括调节常驻菌群、增强上皮屏障功能、调节局部和全身免疫、调节系统代谢以及通过神经系统发出系统信号等，后生元可能具有抗炎、免疫调节、止泻、抗高血压、降低血清胆固醇、抑制异常细胞增殖和抗氧化等多种功能[18]。相较于益生菌，后生元由于不含活菌，因此在安全性和货架储存等方面更具优势。
图4.3.8 后生元的健康效应机制[17]
近期代表性研究
噬菌体疗法
噬菌体疗法有望用于治疗细菌感染、编辑肠道菌群（清除特定致病细菌）及精准医疗（精准药物递送、调节肠道菌群以改善疗效），开发噬菌体疗法治疗非传染性疾病成为一大前沿研究方向[19]。
图4.3.9 噬菌体治疗的挑战与前景[19]
4.3.2.3 肠道微生物组与药物相互作用
抗生素
抗生素对肠道微生物组和宿主健康造成的影响广受关注与研究[20-22]。抗生素的使用可以扰乱肠道微生物组，引起微生物组多样性丧失，伴随关键细菌成员的减少、低丰度细菌的丢失以及肠道微生物组代谢功能的变化，如胆汁酸池改变、短链脂肪酸生成减少。抗生素对菌群的扰动可能在治疗后6个月内仍难以完全复原，恢复程度存在个体差异（图4.3.10）。抗生素种类、剂量、给药途径、生物利用度，宿主的遗传、免疫、饮食、用药、治疗前菌群多样性等因素，都可影响菌群对抗生素的敏感性和恢复力。
图4.3.10 抗生素治疗后菌群恢复规律[21]
抗生素对菌群的不良影响包括破坏微生物组的定植抗性，影响宿主的代谢和免疫稳态，并使抗生素耐药基因在微生物组富集，从而增加肠道病原体感染以及代谢、免疫相关疾病的风险，对公共健康产生长期影响。使用窄谱抗生素、抗生素吸附剂、益生菌/ 益生元、粪菌移植等可减轻或恢复抗生素引起的菌群紊乱。（图4.3.11）
图4.3.11 减少或恢复抗生素相关菌群紊乱的措施[20]
其他药物
质子泵抑制剂、二甲双胍、选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂和泻药等其他药物也与肠道微生物组存在复杂的双向相互作用，例如改变肠道微生物组的组成和功能。其中，质子泵抑制剂引起的肠道微生物组改变可能导致定植抗性降低，增加肠道感染风险。反过来，肠道微生物组也可通过多种机制影响药物的吸收、生物利用度、代谢和排泄，影响药物的治疗效果（图4.3.12）。例如通过酶转化药物结构、改变药物的生物活性或毒性，从而影响药物的有效性和安全性。深入解析肠道微生物组和常用药物的互作关系，对于治疗策略的优化至关重要。[23, 24]
图4.3.12 肠道微生物组对药物药代动力学的直接和间接影响[24]
近期代表性研究
4.3.2.4 将微生物组纳入精准医疗
肠道微生物组在精准医疗领域的应用是热点研究方向[2]。
在疾病风险评估和预防方面，结合微生物组数据、其他风险因素的机器学习算法可以构建预测模型用于识别个体的疾病易感性，进而通过个性化营养和生活方式干预预防疾病的发生。
图4.3.13 基于微生物组的个体化治疗策略[2]
在疾病治疗方面，基于个体微生物组特征的治疗策略有3种（图4.3.13）。第一种是微生物补充或增强，通过使用益生菌、下一代益生菌、工程菌和微生物组移植，来纠正菌群失调或促进产生有益代谢物。第二种是利用噬菌体或掠食性细菌等方法，选择性抑制致病微生物。第三种是通过调节微生物代谢物，如补充短链脂肪酸管理2型糖尿病、抑制TMA生成以减少血栓风险等，也是重要的治疗方法。肠道微生物组特征还可用于预后预测、优化治疗方法、减少治疗不良反应。
尽管前景广阔，但将微生物组纳入精准医疗也面临许多挑战。患者的性别、种族、生活方式和地域因素等造成的个体差异，会影响研究结果的可重复性。此外，区分微生物组变化与疾病的因果关系也是一个重大挑战，混淆相关性与因果关系可能导致错误假设。验证低生物量微生物群落的存在及潜在功能同样面临技术障碍。[2]
参考文献
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