第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.10 消化系统疾病

“消化系统疾病”主题主要关注肠道微生物组与消化系统疾病的相关研究，主要涉及结直肠癌、炎症性肠病、肠易激综合征、肝病、肠道感染等。我们将基于近期的高影响力综述和研究，简要概述该主题目前的主要认知、研究焦点和未来研究方向。（结直肠癌相关内容详见4.8）

4.10.1 高影响力研究者

“消化系统疾病”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云和核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，分别详见图4.10.1、表4.10.1。

图4.10.1 “消化系统疾病”主题的作者姓名词云

表4.10.1 “消化系统疾病”主题的代表性研究者

4.10.2 主要认知和研究现状

“消化系统疾病”主题高影响力研究论文的关键词词云如图4.10.2所示。通过Citespace文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、结直肠癌（colorectal cancer）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）、克罗恩病（crohns disease）、肠道炎症（intestinal inflammation）、非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease）、粪菌移植（fecal microbiota transplantation）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids）、具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）、嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）、胆汁酸（bile acids）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome）、肠屏障功能（gut barrier function）等。

图4.10.2 “消化系统疾病”主题高影响力研究论文的关键词词云

4.10.2.1 炎症性肠病

近年来，关于肠道微生物组与炎症性肠病（IBD）的研究取得了显著进展，强调了微生物组、肠屏障和肠道免疫反应的相互作用在IBD发生发展中的机制。

稳态情况下，肠道黏膜屏障将共生菌群与肠道上皮分隔，黏膜处的免疫细胞抑制共生菌群的积累及易位，而一些IBD相关基因突变可导致黏膜屏障或免疫应答受损，引起肠道菌群及免疫平衡的失调。共生菌群可帮助宿主维持肠道免疫平衡，例如分节丝状菌（SFB）通过促进辅助性T细胞17（Th17）分化、3型固有淋巴细胞（ILC3）活化等增强黏膜免疫应答。共生菌群还在调节性T细胞（Treg）诱导上发挥重要作用，促进肠道免疫稳态。IBD发病常伴有致病菌的积累与易位，进展过程中炎症驱动菌群组成进一步改变，伴随菌群多样性降低、有益菌减少、致病菌扩增，菌群代谢产物改变，菌群失调进一步加剧肠道炎症。靶向肠道微生物组的疗法对治疗IBD具有潜力，例如粪菌移植可诱导部分患者的疾病缓解。^{[1, 2]}

图4.10.3列举了肠道共生菌在维持肠道稳态、增强宿主免疫防御中的多种机制。其中， SFB附着在肠上皮细胞，触发血清淀粉样蛋白A（SAA）的释放，激活Th17细胞、ILC3释放IL17和IL22等细胞因子，从而促进肠上皮分泌抗菌肽（AMPs）并招募中性粒细胞，以增强黏膜免疫应答。共生菌还通过Toll样受体（TLR）通路促进IgA的分泌，增强肠道屏障功能。嗜黏蛋白阿克曼菌等共生菌可诱导特异性IgG反应，抑制病原菌入侵上皮屏障。

图4.10.3 肠道共生菌的有益作用^[1]

此外，共生菌还可通过抗原依赖、抗原非依赖过程促进Treg细胞的分化，而短链脂肪酸（SCFAs）可通过直接（表观遗传修饰）或间接（增强树突状细胞生成维甲酸）机制促进Treg细胞扩增。

IBD相关微生物组失调主要表现为多样性降低以及某些细菌、真菌等微生物的丰度改变，图4.10.4展示了IBD相关菌群失调的早期、晚期阶段及各自特征。早期菌群失调常表现为遗传、环境因素导致致病共生菌积累并穿过肠屏障移位，可能在临床疾病发生前出现。随后肠道炎症环境中氧气和硝酸盐含量的增加，促进驱动菌群组成进一步变化，肠杆菌科细菌等致病共生菌过度生长并移位，而有益共生菌减少，伴随菌群代谢物的变化，如SCFA、胆汁酸和色氨酸代谢物等，反过来加剧了慢性炎症。

图4.10.4 炎症性肠病相关菌群失调^[1]

粪菌移植（FMT）、抗生素、益生菌、益生元、药物、工程菌、饮食等靶向肠道微生物组的干预方法，可通过直接或间接的机制，调节肠道屏障功能和炎症反应，为IBD治疗提供新手段（图4.10.5）。

图 4.10.5 基于微生物组治疗炎症性肠病^[1]

近期代表性研究

参考文献

1.Caruso, R., B.C. Lo, and G. Núñez, Host-microbiota interactions in inflammatorybowel disease. Nat Rev Immunol, 2020. 20(7): p. 411-426.

2.Lavelle, A. and H. Sokol, Gut microbiota-derived metabolites as key actors ininflammatory bowel disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020. 17(4): p. 223-237.