傅静远等Nature：人类肠道微生物组、暴露组与遗传力
热心肠小伙伴们
2022-04-14
荷兰格罗宁根大学傅静远教授团队与合作者，在Nature发表最新研究，通过对荷兰8000余人的大型队列进行详尽分析，系统性地揭示了暴露组和遗传力与肠道菌群的关联和对菌群的影响。我们特别附上对该研究共同通讯作者傅静远教授的专访，以飨读者。
今天，我们特别报道荷兰格罗宁根大学傅静远教授团队与合作者，在国际著名学术期刊Nature发表的题为Environmental factors shaping the gut microbiome in a Dutch population的最新研究，通过对荷兰8000余人的大型队列进行详尽的分析，系统性地揭示了暴露组和遗传力与肠道菌群的关联和对菌群的影响。我们特别附上对该研究共同通讯作者傅静远教授的专访，以飨读者。
祝贺傅老师团队与合作者在Nature发表重要成果！自从人类微生物组计划（HMP）发起以来，人类肠道微生物组研究取得了多项令人瞩目的成果。请问您觉得这项研究中最大的亮点和发现是什么？
人类肠道微生物组队列研究近些年已经开展了不少。这项研究与以往队列研究相比，其亮点不仅仅在于队列的大小，年龄的跨度从儿童到老年，以家庭为单位的收集，更在于数据的全面，尤其是我们不光收集了现在的健康与环境的数据，还收集了早期的环境暴露组学数据， 我们可以追溯早期环境因子对后期菌群的影响。
这项研究揭示了微生物组与表型/暴露组间的7000多种显著关联。其中有哪些是您觉得比较有意思或有意义的，可以给我们举例么？另外我们注意到，在本研究鉴别的9个核心菌种中，3个都是Alistipes sp.，这个菌种好像在以前的肠道微生态分析中出现得不多，您可以给我们讲解一下么？
文章中我们也对一些有趣的关联进行了讨论。比如同居在一起的家人其菌落相似度比较高，分居（比如说孩子长大离开家以后的年限）时间越长，相似度越低。另外，我们发现不同疾病中的菌群变化有很高的相似性，其菌群变化的相似性远高于疾症的共病率。这个支持了菌群具有多效性的观点。环境及早期暴露组学与菌群的一些关联也非常有意义，包括环境中NO2和其它污染物的作用。环境污染对人体健康的影响是深远的，这一影响也体现在我们的体内菌群中，同时也为人体和菌群对环境适应作出的协同进化提供了进一步研究的依据。
Alistipes sp.的确是一个有趣的发现。Alistipes不是丰度最高的属，平均大概在23%。而这三个Alistipes相关的核心菌群丰度大约在1%-3%左右。这些年对Alistipes的研究日益增长，其与免疫、癌症、精神健康、器官移植的成功率等的相关性都有报道。我们的研究显示，这些菌种也与其它肠道菌种有很大的相关性，可能起到一个核心作用。但是通过什么样的机制我们还不得而知。
这项研究指出同居是影响肠道菌群的关键驱动因素之一，那么单身宅的年轻人是不是微生物组会大不同？养宠物算不算是同居的一种？
同居与非同居、亲属和非亲属的关系，主要是为了分解环境和遗传的作用。养宠物也是一种同居，我们也发现宠物会影响菌群。不光是成年期，童年期养宠物都会对我们的菌群有影响。
您的文章揭示了环境因素包括采样季节等会影响数据分析和肠道微生物组。DMP项目是在2015、2016年采集的样品，不知道您可否与我们讨论一下当下的COVID-19疫情因素会否影响一个时期的肠道微生物组数据及其和表型的关系？是否会有更深远的影响？
DMP的样品很幸运在COVID前就已经收集完成。这个队列其实是一个长期跟踪队列，我们争取每隔4-5年收集一次，所以其后期样品跟踪收集刚好赶上COVID疫情。初期，因为疫情控制比较严，另外不少研究显示SARS‑CoV‑2病毒可以在粪便中发现，为安全考虑，样品收集不得不暂停。后期疫情平缓，粪便的生物安全性也得以保障，因此我们的确收集了不少COVID期间的样品，但是分析还未开始。我个人觉得其影响肯定有，但影响有多大，得等分析以后才知道。疫情影响也分多方面，一方面是直接的影响，比如COVID感染或者疫苗通过我们的免疫造成的直接影响，另一方面是间接的影响，比如因为居家隔离，饮食、生活习惯、精神压力等对菌群也会产生很多影响。这个本身也会是一个很有意义的课题。
像您在文章中提到的，这项研究旨在促进菌群靶向治疗的发展。关于这一研究领域以及菌群靶向治疗，目前的研究进展到了什么阶段呢？大热，还是趋近成熟？请问您怎么看？
菌群的靶向研究还是一个大热门，也还远不成熟。目前一些通过饮食、益生菌（元）和菌群移植的方式都还不能确保其特异性和精准性。未来需要更精准的方式，比如现在纳米技术在菌群靶向治疗的应用中已经开始引起关注。另外，菌群靶向治疗不能忽略菌群整个生态的协调作用，即要考虑点也要关注面。
周宏伟（南方医科大学珠江医院检验医学部主任）、何彦（南方医科大学珠江医院教授）
菌群的影响因素众多且未明，而不同疾病乃至同一疾病的菌群紊乱特征报道混乱，造成 “健康菌群”难以定义，是领域最基础的科学难题之一。荷兰格罗宁根大学傅静远教授牵头荷兰Lifelines-Deep人群肠道菌群队列取得系列突破，包括发现多个菌群变异的解释因子、发现肠道菌群基因的单核苷酸多样性及结构变异动态指纹图谱与疾病风险的关系等，已发表多篇Nature、Cell、Science等高水平论文。
近期，傅静远教授携手Alexandra Zhernakova教授与Rinse K Weersma教授团队于Nature再次报道重要成果，基于Lifelines-Deep队列2756个家庭8208名祖孙三代荷兰人的肠道菌群全基因组测序，结合高度标准化的深度表型资料，建立了菌群-功能-表型的广泛关联特征。而通过比较伴侣、父代子代及兄弟姐妹间的菌群变异，发现居住环境显著影响肠道菌群的组成，而遗传的影响相对较小，这与维兹曼研究所发现环境对肠道菌群的塑造作用远大于遗传这一现象相互印证（doi: 10.1038/nature25973）。当然，不同肠道细菌受遗传的影响大小不一，其中与肥胖相关的Akkermansia muciniphila表现出较强的遗传性，其是否在肥胖表型的遗传中发挥作用值得探索。
该研究采集了志愿者各类疾病信息，包括心血管疾病、胃肠道疾病和精神疾病等，通过分析微生物组与疾病之间的关联，发现各类疾病不仅存在肠道菌群失调，且大多数疾病都存在较为一致的微生物组关联特征，如Clostridium asparagiforme、Clostridium bolteae等的富集以及Faecalibacterium prausnitzii等的下调，该发现支持可能存在一种健康和紊乱的菌群模式并会在不同疾病中均扮演重要作用，其中如Clostridium asparagiforme这样的关键菌尚缺乏研究，提示了重要的研究潜力。
研究进一步分析了上述关键菌群特征与遗传、儿童时期的环境暴露、当前环境暴露、生活方式和社会经济学之间的联系，发现高收入与更健康的菌群和身体状态相关，而吸烟则相反，是众多暴露中较为关键的因素，提示进一步的研究价值。有趣的是，该研究发现分娩方式和成年后的菌群关系极弱，这和比利时弗莱德地区菌群研究的观察一致（doi: 10.1126/science.aad3503），但幼年期生活在城市还是农村地区对成年后的菌群变异至关重要，提示了菌群地域性的影响可能贯穿了幼年到成年，加深了我们对菌群地域性的进一步理解。
该系列研究充分说明大规模、表型全面的人群队列在揭示肠道微生物组、健康、遗传和环境暴露之间关系的重要作用，且该研究所展示的从表型关联、疾病关键菌鉴定到关键菌影响因素的分析思路也十分值得借鉴。荷兰人群中所获得的菌群规律对于中国人群是否具有普适性？需要国内更多设计良好的人群规模研究相互校验，并继续探索全新的菌群影响关键因素和关联模式，为未来的转化研究打下坚实的数据基础。
王军（中国科学院微生物研究所研究员）
人体肠道微生物组作为一个典型的复杂生态系统，受到人类宿主遗传、环境因素和暴露历史的多重影响，而这些影响会反映在微生物组的功能、组成和代谢产物的变化上，最终影响人类自身的代谢和免疫系统的功能，在疾病的发生发展中发挥重要作用。这种基线的研究非常重要，对于我们理解微生物组的决定性因素是非常必要，而且有价值的。但是考虑到人类本身肠道菌群的多样性和受到干扰因素的数量和复杂性，这样的基线的研究需要大量的样本，而欧洲在这个领域毫无疑问走在前列，尤其是以傅静远老师及其所代表的欧洲荷兰LifeLines队列研究。
在2016年，傅静远老师带领的荷兰格罗宁根团队（doi: 10.1126/science.aad3369），就与我当时所在的比利时鲁汶团队（doi: 10.1126/science.aad3503），共同发表了Science的封面特刊。在两项研究中，两个队列相互印证，分别在超过1000人的人群中发现了重要的环境因素、人口统计学因素以及生活习惯等对菌群所产生的影响。之后，LifeLines队列又在Nature Genetics连续发表了多篇研究，深入地阐述了人类基因对菌群所产生的决定性作用。我也很有幸在2016年的时候，在另一个德国队列的研究中和傅老师一同发表。
最近傅老师及其荷兰微生物组项目的团队，使用超过8000人的宏基因组数据，并且结合了大量的人类环境因素及暴露组因素，在一个更深的层次和更大的广度上，解释了宏基因组基线的决定因素，对于未来我们的微生物组研究具有重要的提示和标志意义。
专家简介
荷兰格罗宁根大学系统医学教授。研究领域包括宿主和肠道菌群在代谢及免疫的相互作用，以及对人体健康和复杂疾症的影响。研究项目涉及大数据群体水平研究和发展器官芯片技术在个性化医疗的应用，特别是菌-肠-肝轴对人体代谢的调控。傅静远教授是荷兰LifeLines 荷兰肠道项目的主导人之一、跟踪分析近17万个体30年，分析遗传，饮食，环境，肠道菌群及社会经济因素对疾病和性状的影响，以达到个体化、精准化医疗。傅静远也是格罗宁根医学研究中心菌群实验中心的主要负责人之一。傅静远于2019年获荷兰盖伦奖提名，2022年获选热心肠“年度科学家”，2023年获荷兰Ammodo 奖，并多年以来入选科睿唯安“高被引科学家”。傅静远也担任了iMeta杂志的共同主编。
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周宏伟
南方医科大学深圳医院院长
南方医科大学珠江医院教授
国务院“政府特殊津贴”获得者、国家杰青、国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，入选广东省“珠江学者”特聘教授，教育部新世纪优秀人才、广东省高等学校“千百十工程”国家级培养对象。国际刊物Medicine in Microecology（Elsevier）共同主编及mSystem编委等。获得5项国家自然科学基金项目资助，国家科技部项目2项，省部级项目5项。带领检验医学部获得国家级青年文明号，广东省“国产先进体外诊断产品”生物医学创新平台，以及广东省公共卫生创新平台。以通讯作者在Nature Medicine（封面论文），Gut，Microbiome，ISME Journal等著名刊物发表论文。
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何彦
南方医科大学珠江医院教授
广东省医学检验临床医学研究中心副主任
南方医科大学珠江医院教授，广东省医学检验临床医学研究中心副主任。研究领域为人体微生态与检验新技术，关注疾病关键菌的分析挖掘，并探究菌群与卒中、母婴健康的关系。发表SCI论文20余篇，包括Nature Medicine，Cell Host & Microbe, Gut, Microbiome等。主持科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金等。
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王军
中国科学院微生物研究所研究员
中国肠道大会联合发起人
中国科学院微生物研究所研究员，博士生导师，国家高层次海外人才项目入选者，德国马普学会合作伙伴小组负责人，北京市科技新星,北京市自然基金委杰出青年项目获得者，中源协和生命医学创新突破奖获得者（2022），中科院优秀导师（2022、23）。主要进行生物数据的深度挖掘和分析工作，工作中利用生物信息学、人工智能和新测序方法结合的方法，研究肠道菌群在动物和人类生态、基因组进化和疾病中的作用，以及实现其在疾病治疗中的转化。至今，在Nature Biotechnology、Science，Nature，Nature Genetics等国际一流科技刊物上发表SCI论文70余篇，承担重大基金项目8项，申请专利6项。
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