第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.12 特殊人群

“特殊人群”主题主要关注孕产妇、新生儿、儿童和老年人的肠道微生物组相关研究，聚焦肠道微生物组与孕期健康、生命早期发育、衰老的关系及作用机制。

4.12.1 高影响力研究者

“特殊人群”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云和核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，详见图4.12.1 和表4.12.1。

图4.12.1 “特殊人群”主题的作者姓名词云

表4.12.1 “特殊人群”主题的代表性研究者

4.12.2 主要认知和研究现状

“特殊人群”主题高影响力研究论文的关键词词云如图4.12.2所示。通过Citespace 文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括早年生活（early life）、婴儿肠道（infant gut）、母乳（breast milk）、免疫系统（immune system）、剖宫产（cesarean section）、环境因素（environmental factors）、短链脂肪酸（short-chain fatty acids）、母体微生物群（maternal microbiota）等。

图4.12.2 “特殊人群”主题高影响力研究论文的关键词词云

4.12.2.1 生命早期微生物组

生命早期的微生物组主要涉及母婴两个方面。妊娠期肠道微生物组发生哪些变化？对母亲和后代有哪些影响？出生后早期肠道微生物组是如何建立和发育的？受哪些因素的影响？目前关于这些问题，学界已经有了一些初步答案。

孕期肠道微生物组

妊娠期间，母体口腔、肠道、阴道的微生物多样性和组成都发生显著变化，尤其是肠道微生物组。在妊娠早期，母体的肠道微生物组多样性与健康的非孕妇相似，随着妊娠进展（从早期到晚期），肠道微生物组的多样性降低、产丁酸菌（如粪杆菌属）显著减少，而一些产乳酸菌（如双歧杆菌）和变形菌门细菌显著增加。妊娠晚期时，母体肠道微生物组与代谢综合征微生物组逐渐趋同，伴随免疫和代谢的变化，可促进妊娠女性体重增加，同时促炎细胞因子增加、胰岛素敏感性下降、肠道炎症反应增加。此外，妊娠期间肠道微生物组的个体间多样性显著增加。妊娠期的激素变化、饮食、药物、肥胖等因素都可能影响肠道微生物组。不同研究对于肠道微生物组变化的结果存在不一致性，可能与研究对象的年龄、肥胖水平、地理位置、饮食等因素相关。^{[1, 2]}

图4.12.3 妊娠期肠道微生物组与母婴健康^[2]

肠道微生物组失调与妊娠糖尿病、先兆子痫等妊娠并发症密切相关，可能是它们的诱因或促进因素。此外，妊娠期肠道微生物组失调还可能与胎儿生长受限、早产等不良妊娠结局有关。肠道微生物群的代谢产物参与了与妊娠并发症发病密切相关的各种病理生理途径，包括肠道屏障通透性、炎症反应以及葡萄糖和脂质代谢。例如，子痫前期女性的肠道微生物组多样性降低，肠道屏障受损，细菌及代谢产物可能通过胎盘影响妊娠结局。鉴于此，肠道微生物组有望成为妊娠并发症的早期诊断和干预靶点。^[2]

妊娠期肠道微生物组可能对后代健康产生长远影响，尤其是后代免疫发育。母亲微生物组、代谢饮食组分、药物、毒素的代谢产物可被传递给发育中的胎儿，母亲受到的压力（例如营养不良等）通过诱导促肾上腺皮质激素释放而弱化后代的免疫系统。母体微生物组及DNA、细胞碎片和代谢产物，也可影响胎儿免疫发育。例如，母亲肠道微生物组通过产生短链脂肪酸及其他代谢产物影响胎儿的免疫细胞，妊娠期女性微生物组可通过琥珀酸等代谢物影响后代哮喘和过敏风险。^[3-5]

图4.12.4 母亲微生物组代谢物对胎儿和新生儿免疫发育的影响^[5]

图4.12.5 母亲微生物组对后代生命早期的影响^[6]

子宫内和胎儿是否存在微生物是近期争论的热点问题。传统观点认为子宫是一个无菌环境，婴儿在出生过程中首次接触到微生物，然而近年的研究对此提出了挑战。例如，研究者通过16S rRNA基因测序、分离培养、扫描电镜和RNA 原位杂交等方法，在胎盘和胎儿肠道等组织检测到微生物的存在。反对者则认为难以排除实验污染的可能性，并提出在开展低生物量和无生物量微生物分析时需将一些常见的方法缺陷纳入考虑。^{[1, 7]}

图4.12.6 剖宫产是子代慢性免疫和代谢疾病的重要风险因素^[8]

近期代表性研究

出生后肠道微生物组的建立和发育

生命的头3年是婴儿发育的关键窗口期，肠道微生物组在这一时期经历快速、有序的演替。出生时新生儿肠道微生物组迅速建立，阴道分娩婴儿的肠道微生物主要来源于肠道、阴道的垂直传递。母亲肠道的拟杆菌属、双歧杆菌属以及阴道的乳杆菌属细菌，都是主要的传递微生物组。新生儿肠道微生物组初期主要由兼性厌氧菌主导，如肠杆菌科、葡萄球菌属和链球菌属。随着肠腔内氧气逐渐减少，双歧杆菌属等专性厌氧菌逐渐占据主导地位，这一变化与母乳喂养密切相关。婴儿期肠道微生物组的α- 多样性逐渐增加，最终趋向于成人的稳定状态。^[1]

图4.12.7 生命头3年的微生物组和免疫发育^[1]

婴儿肠道微生物组的建立和演替受多种因素的影响，妊娠期抗生素使用、剖宫产、配方奶喂养等都可能改变正常微生物组的定植。例如，相较于阴道分娩婴儿，剖宫产婴儿更多地获得母亲皮肤和医院环境的微生物。母乳喂养有助于建立健康的肠道微生物群，双歧杆菌属在母乳喂养婴儿占据主导地位，而配方奶喂养的婴儿的肠道微生物多样性较高。此外，日常接触和环境对婴儿肠道微生物组也有显著影响，更多的微生物暴露通常与更高的微生物多样性、更成熟的肠道微生物组功能相关。婴儿期的抗生素使用则可能显著改变肠道微生物组的组成和多样性，反复抗生素暴露可能导致肠道微生物组失调。^[1]

剖宫产婴儿的肠道微生物组与自然分娩婴儿存在显著差异，可能对长期健康带来不良影响。近年来，一些研究团队尝试通过不同方式纠正剖宫产婴儿的肠道微生物组，或能为改善剖宫产婴儿健康提供新方法。

肠道微生物组对儿童发育有多方面的影响。健康的肠道微生物组有助于免疫系统的成熟，促进维持肠道免疫稳态，减少感染和炎症反应的风险，从而降低过敏、哮喘和其他免疫相关疾病的发生率。早期肠道微生物组还可能影响儿童身高和体重的增长轨迹，以及神经和大脑发育。因此，确保生命早期建立健康的肠道微生物组，对长期健康有深远意义。^{[1, 9, 10]}

近期代表性研究

4.12.2.2 肠道微生物组与衰老

肠道微生物组是衰老过程中的一个重要因素，随着年龄增长，肠道微生物组的组成发生显著变化。2022年，Ghosh等在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表的综述中强调了肠道微生物组对健康和不健康老龄化的重要作用^[11]。

通过分析健康和不健康老龄化人群的肠道微生物组特征，发现微生物类群存在3种变化模式：① 随着年龄增加而减少的健康老龄化相关微生物，如粪杆菌属、罗斯氏菌属等细菌；②随着年龄增加而增加的、与不健康老龄化相关的共生致病微生物，如埃格特菌属、嗜胆菌属等细菌；③随年龄增加而增加、在不健康老龄化中减少的健康相关微生物，如阿克曼菌属、克里斯滕森菌科等细菌。以上反映了老龄化过程中微生物组的动态变化及对宿主健康的潜在影响。

影响肠道微生物组的因素众多，包括生理功能下降、疾病、药物、营养摄入改变以及社会和家庭环境的变化。例如，老年人通常会经历胃肠道生理功能退化、炎症水平升高、基因组不稳定性增加以及慢性疾病发生，这些都可以对肠道微生物组产生影响。此外，社交互动减少、独居或养老院居住等社会因素，也会影响肠道微生物组的多样性和组成。

肠道微生物组的变化对宿主生理功能有显著影响，特定微生物的代谢产物可调控衰老相关疾病。例如，丁酸等短链脂肪酸具有抗炎作用，可能在延缓宿主生理衰退方面具有有益作用。而一些随年龄增长而增加的致病共生菌，可通过不同机制诱发或加剧疾病。

针对老年人的肠道微生物组干预措施（如饮食、益生菌、益生元和粪菌移植）显示出促进健康老化的潜力。老年人的微生物组疗法可能需要通过组合方法进行，例如饮食干预和恢复缺失菌株。通过个性化或针对不同人群的微生物组干预，重置肠道微生物组的不健康衰老信号，是具有希望的研究方向。

总之，现有研究表明肠道微生物组的变化不仅是衰老过程的结果，也是影响老年人健康的重要因素，通过调整肠道微生物组可以促进健康老化、减少疾病风险。

图4.12.8 健康和不健康老龄化相关微生物组变化^[11]

近期代表性研究

参考文献

1.Xiao, L. and F. Zhao, Microbial transmission, colonisation and succession: from pregnancy to infancy. Gut, 2023. 72(4): p. 772-786.

2.Tian, Z., et al., Intestinal flora and pregnancy complications: Current insights and future prospects. iMeta, 2024. 3(2).

3.Macpherson, A.J., M.G. de Agüero, and S.C. Ganal-Vonarburg, How nutrition and the maternal microbiota shape the neonatal immune system. Nat Rev Immunol,2017. 17(8): p. 508-517.

4.Gao, Y., et al., The maternal gut microbiome during pregnancy and offspring allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol, 2021. 148(3): p. 669-678.

5.Koren, O., et al., The maternal gut microbiome in pregnancy: implications for the developing immune system. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024. 21(1): p. 35-45.

6.McDonald, B. and K.D. McCoy, Maternal microbiota in pregnancy and early life.Science, 2019. 365(6457): p. 984-985.

7.Kennedy, K.M., et al., Questioning the fetal microbiome illustrates pitfalls of lowbiomass microbial studies. Nature, 2023. 613(7945): p. 639-649.

8.Renz, H. and C. Skevaki, Early life microbial exposures and allergy risks:opportunities for prevention. Nat Rev Immunol, 2021. 21(3): p. 177-191.

9.Donald, K. and B.B. Finlay, Early-life interactions between the microbiota and immune system: impact on immune system development and atopic disease. Nat Rev Immunol, 2023. 23(11): p. 735-748.

10.Dominguez-Bello, M.G., et al., Role of the microbiome in human development.Gut, 2019. 68(6): p. 1108-1114.

11.Ghosh, T.S., F. Shanahan, and P.W. O'Toole, The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2022. 19(9): p. 565-584.