7月10日，Nature期刊发出了一篇研究长文，所有17位作者的第一单位都是一家公司，只有1位最后通讯作者列了第二单位。这么纯粹，可以说是完全由公司主导的顶尖论文，在我读过的文章里，还真是没见到过。它是总部位于法国巴黎，但是创始人班底非常豪华的Eligo公司团队完成的，在小鼠肠道原位编辑细菌基因的研究。
｜热心肠日报解读
Nature：噬菌体技术助力肠道细菌精确编辑
Nature
[IF:50.5]
① 目前缺乏对肠道细菌进行原位基因编辑的有效工具，这项研究设计并使用噬菌体衍生颗粒来递送碱基编辑器，对小鼠肠道中定植的大肠杆菌进行原位靶向性基因编辑；
② 研究者设计了工程化λ噬菌体颗粒，通过嵌合尾部变体使其能够识别和感染目标细菌，并递送携带碱基编辑器的DNA载体，对目标细菌靶基因进行碱基替换；
③ 其中，DNA载体被设计为无法在目标细菌中复制，但可高效表达携带的碱基编辑器，从而确保了安全性和有效性；
④ 使用该方法在小鼠肠道中原位编辑大肠杆菌β-内酰胺酶基因，单次剂量的中位编辑效率达到93%，且编辑过的细菌在小鼠肠道中稳定存在至少42天；
⑤ 研究者还利用该方法在体外编辑了大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中的多个治疗相关基因，并在致病性大肠杆菌中成功编辑了参与curli生成的基因；
⑥ 这项研究展示了在复杂肠道环境中进行高效且持久的细菌基因编辑的可行性，为未来开发微生物组靶向疗法提供了新途径。
In situ targeted base editing of bacteria in the mouse gut
2024-07-10 , doi: 10.1038/s41586-024-07681-w
左：Luciano Marraffini 右：卢冠达
这两位教授的实验室，当年都不约而同在关注如何用噬菌体作为载体，用CRISPR去编辑细菌的基因。马拉夫尼关注的是金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性），卢冠达关注的是大肠杆菌（革兰氏阴性）。
卢冠达的学生Xavier Duportet（沙维耶·杜伯特）博士，在跟马拉夫尼的博士后David Bikard（大卫·比卡德）博士是好友，他们推动了两个实验室的数据共享和科研合作，并将各自的成果发表在Nature Biotechnology上。2014年，杜伯特和比卡德主导创立了Eligo公司，马拉夫尼和卢冠达两位教授也作为联合创始人加入其中。
左：Xavier Duportet 右：David Bikard
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【耐药专题】Nature子刊：利用CRISPR-Cas核酸酶设计序列特异性抗生素
Nature Biotechnology
[IF:33.1]
① 抗生素靶点通常是细菌中保守性的细胞通路或生长功能相关基因，因此抗生素难以杀死复杂菌群中的特异性菌种；
② 本研究开发了一种基于RNA导向核酸酶——Cas9系统的序列特异性抗生素，并利用噬菌体递送；
③ 序列特异性的抗生素可靶向毒性基因，杀死毒性金黄色葡萄球菌，而对无毒性的金黄色葡萄球菌没有影响；
④ 设计靶向耐药性基因的核酸酶，可破坏葡萄球菌中带有耐药性基因的质粒；
⑤ 基于CRISPR-Cas9的抗生素可在小鼠体内起作用。
Exploiting CRISPR-Cas nucleases to produce sequence-specific antimicrobials
2014-10-05 , doi: 10.1038/nbt.3043
｜热心肠日报解读
【耐药专题】Nature子刊：搞定特异性抗生素，CRISPR-Cas系统显神威
Nature Biotechnology
[IF:33.1]
① 现有抗生素大多是广谱性的，可能导致耐药性的加速进化；
② 本文利用CRISPR-Cas技术设计特异性抗生素，RNA-导向核酸酶（RGN）靶向特异性的DNA序列，并被噬菌体或带有可接合转化的质粒的细菌有效地递送至细菌种群中；
③ RGN的DNA靶点可以是细菌中的不良基因或是多态性基因，包括碳青霉烯耐药性的肠杆菌科及导致肠出血的大肠杆菌中的耐药性基因及毒性基因；
④ 递送RGN显著提升了Galleria mellonella感染的小鼠的存活率。
Sequence-specific antimicrobials using efficiently delivered RNA-guided nucleases
2014-09-21 , doi: 10.1038/nbt.3011
Eligo很快成为业内的明星公司，融资不断，充足的资金切实支持了自身的研究工作。最新这篇Nature文章，可以说是他们专业研究能力的登峰造极呈现了——在小鼠肠道中原位编辑了大肠杆菌β-内酰胺酶基因，单次剂量的中位编辑效率达到93%，且编辑过的细菌在小鼠肠道中稳定存在至少42天，体内研究完美成功！除此之外，体外针对更多细菌的基因编辑也行之有效。
在Eligo公司官网的介绍中，针对肠道细菌的体内CRISPR编辑，同样可进行基因敲除、修改或导入。这是CRISPR的绝佳应用场景之一！
不过需要多提一句，针对肠道菌群的干预方法，在从实验室走向成功转化的路上，很难一帆风顺。卢冠达教授参与创立的另一家公司，做工程菌的Synlogic公司，在今年宣布停止运营，还是很让人遗憾的。
不过无论如何，要向先行者致敬，期待Eligo公司的探索最终能成功！
