中国团队再亮剑，又在《细胞》杂志发表重磅科学进展！
就在昨晚，2024年4月22日，Cell上线了由北京大学姜长涛教授主导，北京大学乔杰院士、庞艳莉教授、贾彦兴教授，以及温州医科大学郑明华教授共同通讯的论文。
跟前几天我介绍的程功一样，长涛也是我的好朋友，他俩这几天先后突破，都集齐了CNS大文章，真是让人特别高兴！（点击查看：【肠道人物】祝贺程功，海归后已集齐CNS！）
长涛主导的这篇论文，展示的是他们全新发现的胆汁酸修饰类型——3-酰基化；在其中锁定肠道里的“单形拟杆菌”产生的全新的3-琥珀酰胆酸；并把这个胆酸在肝有问题的人当中怎样分布，以及它是通过哪个酶产生、如何促进AKK菌生长、最终如何改善肠道屏障以及肝的问题，阐述得清清楚楚。
这项研究实在是漂亮！当然，背后的工作量也是相当巨大。
第一步：菌源胆汁酸挖掘体系与3-酰基化胆汁酸结构
第一步，他们先把人便便里的微生物提出来，加进去带有分子探针的胆汁酸，微生物们便会“啃食”，也就是代谢这些胆汁酸；然后用能识别探针的物质，富集由微生物“啃食”后产生的各种胆汁酸，然后打质谱，看看里面到底有什么新东西。
他们很幸运地发现了一系列包含甲酰化、乙酰化、琥珀酰化等（这些我几乎忘掉的化学名词）新型胆汁酸，也锁定了含量最高的3-琥珀酰胆酸。
第二步：肠道菌株库筛选3-sucCA产生菌
第二步，就是去找到到底是谁会产生3-琥珀酰胆酸。如上图所示，他们分离培养了上百种微生物，一一去试，最终找到了“单形拟杆菌”这个产量最高的小家伙。就这一步工作，不知道是哪个博士后或者学生做的，感觉相当累人！
第三步：基于活性的蛋白纯化与鉴定发现3-sucCA合成酶
当然，第三步同样累人！他们要去挖掘到底是哪个酶合成的3-琥珀酰胆酸。一开始用16种看起来像是酰基转移酶的基因，去大肠杆菌里过表达，发现都不是。然后他们下绝招，在单形拟杆菌里钓出118种候选蛋白，通通放到大肠杆菌里去表达。
16+118=134！这么多个蛋白表达和功能验证，作为做过这些实验的“清华学渣”，我是想想都头大……而长涛他们却努力做出来，并笑到最后，锁定了那个酶。
第四步：小鼠实验与临床队列阐释3-sucCA对MASH的改善作用
第四步，还有一个重要问题，那就是在人和小鼠身上，3-琥珀酰胆酸到底有什么用，背后的原理又是怎样的。他们就在肝出问题的人里发现，如果人便便里的3-琥珀酰胆酸越少，那么肝问题就越严重；反之，如果人便便里的3-琥珀酰胆酸越多，那么嗜黏蛋白阿克曼氏菌（AKK菌）就会更好地利用葡萄糖，更多地长起来，去改善肠道屏障损伤和肝的问题。
｜热心肠日报解读
姜长涛/乔杰/庞艳莉/郑明华/贾彦兴Cell：肠菌新型次级胆汁酸或可改善脂肪性肝炎
cell
[IF:64.5]
① 北京大学姜长涛、乔杰院士和庞艳莉、温州医科大学郑明华和北京大学贾彦兴与团队发表重要研究，发现了肠道菌群对胆汁酸的全新修饰类型，揭示了其中的关键肠菌及生物合成途径，解析了这类菌源胆汁酸的生理与病理生理学作用和生物学机制；
② 基于点击化学富集策略结合非靶向代谢组学方法，构建了次级胆汁酸挖掘体系，发现了3-琥珀酰胆酸（3-susCA）等多种含有酰基化的、广泛存在的新型菌源胆汁酸；
③ 对肠菌进行分离培养和大规模筛选，发现3-susCA的主要产生者是单形拟杆菌，并通过基于活性的蛋白追踪纯化策略发掘出3-susCA合成酶BAS-sus；
④ 临床队列分析表明3-susCA与代谢相关脂肪性肝炎（MASH）进程负相关，结合小鼠和体外实验发现，3-susCA可增强有益的嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akk菌）对葡萄糖的胺化与利用，以促进Akk菌生长，改善肠屏障损伤，降低慢性低度炎症，从而改善MASH；
⑤ 该研究为挖掘与宿主健康相关的菌源胆汁酸和菌源酶提供了新范式。
Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway 04-22 , doi: 10.1016/j.cell.2024.03.034
这就是长涛和团队的重量级突破，精彩不精彩？
从2022年到今年，三年时间，长涛CNS三连发！
2022年，《自然》，发现降解尼古丁的肠道菌。
｜热心肠日报解读
姜长涛等Nature：肠菌降解肠道尼古丁，或能缓解吸烟相关NASH
Nature
[IF:69.504]
① 在吸烟者和小鼠模型中，吸烟期间肠道中有大量尼古丁积累；
② 发现肠道细菌解木聚糖拟杆菌（Bx）能有效降解尼古丁，其通过尼古丁降解酶NicX生成一种新型尼古丁代谢产物HPB；
③ 给暴露于尼古丁的小鼠定植Bx，可通过NicX介导的方式减少肠道尼古丁浓度，缓解尼古丁加剧的NASH进展；
④ 机制上，尼古丁激活肠上皮AMPKα1，促进神经酰胺代谢酶SMPD3的磷酸化，抑制其蛋白降解，从而增加肠源性神经酰胺生成，促进NAFLD向NASH发展。
Gut bacteria alleviate smoking-related NASH by degrading gut nicotine 2022-10-19, doi:10.1038/s41586-022-05299-4
2023年，《科学》，提出菌源宿主同工酶的新概念。
｜热心肠日报解读
姜长涛+乔杰+雷晓光+王广等Science：菌源同工酶为改善糖尿病提供新靶点
Science
[IF:56.9]
① 建立一个酶活筛选平台，对110种人类疾病相关酶进行测定，从肠道菌群中鉴定出71个可模拟宿主酶功能的菌源同工酶；
② 糖尿病重要靶点二肽基肽酶4（DPP4）的菌源同工酶主要由拟杆菌属表达，其能在肠屏障受损的小鼠模型中降低体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）活性，损害糖稳态；
③ 靶向人体DPP4的药物西他列汀对菌源DPP4抑制较弱，与分子结构有关，菌源DPP4可影响西格列汀的治疗效果；
④ 通过高通量筛选和结构修饰获得一种选择性的菌源DPP4抑制剂Dau-d4（蝙蝠葛苏林碱衍生物），可改善糖尿病小鼠的GLP-1活性和糖稳态。
Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target 2023-08-03, doi: 10.1126/science.add5787
2024年，《细胞》，发现全新菌源胆汁酸修饰。再加上他在《自然·医学》、《细胞·代谢》等学术杂志发表的一系列论文，他已经成为在国际上具有重大影响力的肠道微生物研究专家。
在《热心肠日报》里，这是今年以来中国本土团队的第5篇CNS文章。经过我们国家和地方、科研机构以及产业界在过去多年持续不断的投入，尤其是经过类似长涛这样的科学家不畏艰辛、敢于创新的努力，中国在部分肠道研究领域，已经形成引领之势。
谢谢长涛为我们带来的惊喜，更要祝贺他和团队！
