第一章：肠道微生物组是一个新兴的前沿研究领域

拥有与自身共生的微生物群落，在复杂多细胞生物中是一个普遍现象。对于人类和常见的动物而言，这些共生微生物有很大一部分定植在消化道——尤其是肠道中，即“肠道微生物组”【注】。肠道微生物组是极其庞大复杂又处于动态变化中的微生态系统，在漫长的演化过程中，这些微生物与宿主形成了牢固的共生关系，为宿主提供一些重要的生理功能支持，例如合成某些维生素等必需的营养物质，通过定植抵抗机制保护宿主抵御病原体侵袭，是宿主健康不可分割的一部分。

肠道微生物研究领域的奠基可追溯到 19 世纪末到 20 世纪初，莱迪、巴斯德、梅契尼可夫、科赫、埃舍里希等科学先驱的一系列工作，使人们开始意识到微生物对人类健康和疾病发挥重要作用。而在应用层面，我国早在古代就已经开始利用基于肠道微生物的“黄龙汤”治病。

20 世纪的肠道微生物研究主要围绕病原菌和益生菌展开。那时的研究者主要采用分离培养的方法，以单个细菌物种为研究对象，解析其特性和功能，进一步推动了人们对于肠道微生物在宿主健康中的作用及其与宿主相互作用的机制的认知。然而，这种研究模式对于解析庞大复杂的肠道微生物群而言，依然是管中窥豹。

随着研究技术的不断进步，尤其是高通量测序技术、计算机算力、生物信息学方法的发展、提升和应用，以及日益普遍、复杂的跨学科合作，肠道微生物组研究在 21 世纪初期开始了快速发展。科学界对于肠道微生物组对健康与疾病作用的理解与日俱增，使得公众和产业界也开始将目光转向这一新兴领域。再加上大型研究项目如美国人类微生物组计划（HMP）、欧洲人类肠道宏基因组计划（MetaHIT）开展和资金资源投入的共同作用，促成了肠道微生物组领域在过去 20 年里的蓬勃发展 , 并逐渐成为现代医学和生物学研究的一个重要分支。

1.1 高速发展的新兴研究领域

肠道微生物组研究的高速发展至少可以从两个侧面反映出来——学术文献的迅速增长和研究资金投入的不断增加。

发文量

以 "gut microb*" 作为肠道微生物和肠道微生物组的近似搜索关键词，在 Pubmed 可检索到近 10 万篇文献。从年发文量曲线可以看出，肠道微生物组相关的文献数量从 2005 年以后开始稳步增长，2010 年后增长速度加快， 2022 年年发文量突破 1.5 万，而后开始趋于稳定（图 1.1.1）。肠道微生物组领域在过去 20 年里经历了高速发展，相较于 20 年前，如今的年发文量增长了约 40 倍。

图 1.1.1 肠道微生物（组）相关文献年发文量曲线图

数据来源：PubMed，检索式：gut microb*

【注】 肠道微生物组（gut microbiome）、肠道微生物群（gut microbiota）、肠道菌群这三个词语的含义略有差异：学界目前对于微生物组和微生物群的概念还存在细节上的争议；肠道菌群是肠道微生物群的简称，更强调细菌在其中的比重。本文主要使用“肠道微生物组”指代肠道的全部微生物、基因组成和产物。

科研基金

在研究资金投入方面，初步不完全统计表明，全球在肠道微生物组相关研究已投入了约 70 亿美元。2000年以来，这一领域的研究项目数量和研究基金金额的发展趋势与肠道微生物相关研究的年发文量曲线大体上一致，都在过去 20 年里经历了快速 , 持续增长。（图 1.1.2）

图 1.1.2 2000-2023 年全球肠道微生物组相关研究每年的项目数和科研基金金额

数据来源：泛研网，检索式：(PS=gut OR PS=intestinal) AND (PS=microbiome OR PS=microbiota OR PS=flora OR PS=microbe OR PS=microbes)

在科研基金投入方面，美国对肠道微生物组相关研究的资助占比最大。美国国立卫生研究院（NIH）在 2007-2016 年间，围绕为期 10年的 HMP 项目，在相关研究领域的项目中投入了超过 10 亿美元的研究经费，并仍然保持增长态势（图 1.1.3）。

图 1.1.3 美国 NIH 在 2007-2016 年

对人类微生物组研究投入超过 10 亿美元

来源：https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0

1.2 主流前沿研究领域

除了高速增长的论文和文献数量，肠道微生物组如今也成为主流研究领域。

顶刊频亮相

在过去十年里，肠道微生物组研究已成为学术顶刊的“常客”。图1.2.1展示了 Nature、Science、Cell 三大学术顶刊每年发表的肠道微生物组相关研究论文的数量（仅统计研究论文，不含综述等其他类型文献），虽然每个期刊的发文量存在较大波动，但 2013 年以来，肠道微生物组相关研究在三大顶刊上的总发文量基本在每年 40 篇左右。肠道微生物组相关的临床研究（如粪菌移植）也多次登上 NEJM、Lancet、JAMA 等医学顶刊。

图 1.2.1 2000-2023 年 Nature、Science、Cell 的肠道微生物组相关研究论文年发表数量数据整理：热心肠研究院

肠道微生物组作为科研领域的新星，三大学术顶刊均推出过相关主题的专刊或专题报道。

2012 年 6 月，Nature 推出以肠道微生物组为主角的人类微生物组专刊和专题合集， 特别收录了 2010-2012 年 Nature发表的微生物组相关论文，包括多篇来自 HMP 项目、MetaHIT 项目的重要研究论文以及综述和评论文章。2019 年 5 月， Nature 再次重磅聚焦微生物组， 以封面形式报道了 HMP 项目第二阶 段（亦称 iHMP、HMP2）关于人类肠道微生物组的主要研究成果。

与 Nature 相似，Science 杂志也于 2012 年、2016 年和 2022 年多次推出聚焦微生物组的专刊，尤其 2012 年的专刊完全聚焦肠道微生物组研究。

图 1.2.3 Nature、Cell、Science 推出的微生物组专刊

2018 年 3 月，Cell 重磅推出了题为“Microbial World”的综述和评论专刊，以人类肠道微生物组的扫描电镜图片作为当期封面，探讨了人类肠道微生物组等微生物领域的焦点话题。

大型研究项目助推

为了大力推动人类肠道微生物组研究，美国 NIH 和欧盟委员会分别于 2007 年、2008 年启动了两项大型研究项目：人类微生物组计划和人类肠道宏基因组计划。

人类微生物组计划（Human Microbiome Project，简称 HMP）是美国 NIH 发起的一项旨在鉴定并阐明与人类健康和疾病相关微生物功能的计划，汇集了哈佛大学、麻省理工学院、斯坦福大学、圣路易斯华盛顿大学等美国院校和机构的高水平研究团队，为期 10 年。第一阶段（HMP1）于 2007 年启动，主要目标是识别和分类人体不同部位的微生物组成，以及它们如何影响人体健康与疾病。第二阶段被称为“整合人类微生物组计划”（iHMP 或HMP2）于 2014 年启动，延续并扩展了第一阶段的研究内容，专注于微生物组相关的三类代表性疾病——妊娠与早产、炎症性肠病和前驱糖尿病，并结合多组学手段和纵向取样，解析微生物组动态及其与宿主之间的相互作用。

图 1.2.4 HMP 第一阶段和第二阶段研究概览

来源：Nature. 2019 May;569(7758):641-648. doi: 10.1038/s41586-019-1238-8

人类肠道宏基因组计划（Metagenomics of the Human Intestinal Tract，简称 MetaHIT）是由欧洲委员会资助，汇集了来自法国、丹麦和中国等 8 个国家的 15 个研究机构共同参与的大型合作研究项目，旨在理解人类肠道微生物组的多样性和功能，特别是与肥胖和炎症性肠病的关系。2008-2012 年期间，MetaHIT 项目以欧洲人群为研究主体，建立了人类肠道微生物基因和基因组参考目录，开发了相关研究工具，提出了“肠型”的概念，并揭示了肠道微生物组与疾病的关系。

这两个大型研究项目受到了全球科学界的高度评价，是生物医学研究的里程碑，不仅极大丰富了科学界对人体微生物组的认知，还推动了微生物组研究技术的发展和标准化，并为后续深入研究提供了丰富的参考和研究资源。这些成果为开发新的治疗方法提供了更多可能，为迈向精准医学奠定了重要基础。

1.3 目前对于肠道微生物组的主要认知

如果说肠道微生物组领域发展的前 10 年里，研究力量主要放在了建立研究资源和方法工具，以及揭示微生物组的组成及其与宿主表型和疾病的关联上，那么经过近几年的过渡和转型，除了延续、拓展和补充前期取得的研究成果，当下研究已经更多地转向了解析微生物与宿主互作机制的层面，例如肠道微生物组如何通过免疫和代谢等机制来参与和影响宿主生物学过程等。

目前学术界关于肠道微生物组的主要认知和共识，大体上可以总结为以下四点。

多样性与个体差异：健康人的肠道包含多样而丰富的微生物，每个人的肠道微生物组都是独特的。肠道微生物组的个体差异一定程度上可以解释个体对药物和饮食的差异化反应。

动态变化：微生物组是活的生态系统，伴随宿主的发育和衰老而发生演替，其组成受多种因素的影响并处于持续的动态变化中。例如，饮食改变可以快速影响肠道微生物群落的组成。

影响因素：影响微生物组组成的因素包括宿主的年龄、遗传背景、免疫功能、饮食习惯、药物使用（如抗生素）、生活方式和生活环境等。

与宿主健康密切相关：肠道微生物组参与宿主的消化、代谢、免疫、神经等多个系统功能，是宿主健康不可分割的一个因素（图 1.3.1）。在炎症性肠病、结直肠癌、肝病、肥胖、心血管疾病、关节炎、神经系统疾病等一系列肠道疾病以及肠外疾病都发现存在肠道微生物组的改变（也称菌群失调），而且微生物组组成、功能变化的特征可以作为标志物用来识别特定疾病，也成为潜在的治疗靶点。

1.4 肠道微生物组领域主要发展形势

肠道微生物组的研究在过去二十年中取得了显著的发展，目前仍然保持着高速发展态势。回顾过去的研究历程，放眼当下的研究焦点和前沿，可以总结出肠道微生物组领域目前的六大主要发展形势。

技术进步仍是主要推动力：高通量测序技术和生物信息学的进步极大地推动了肠道微生物组研究，使得研究者能够在菌株和微生物基因层面深入、全面地分析微生物多样性和功能通路，新兴的微生物单细胞测序技术为微生物组研究提供了新手段。代谢组学、转录组学、蛋白质组学、培养组学等技术为揭示微生物与宿主的相互作用提供了多维度的视角。

深入解析微生物与疾病关联：肠道微生物组与许多疾病之间的关联和因果机制被不断揭示，这些研究不仅提供了新的疾病发病机制，也为开发新的治疗方法提供了可能。

助力精准医疗：肠道微生物组具有高度个体化的特征，需要被纳入精准医疗，以改善疾病的预防和治疗。例如，利用肠道微生物组预测个体的治疗反应，或者通过个性化干预靶向性调控患者肠道微生物组以优化治疗效果。

持续研发微生物组疗法：基于微生物组的治疗方法，如粪菌移植（FMT）已被美国 FDA 批准用于治疗复发性艰难梭菌感染，并在炎症性肠病等疾病的临床试验中展现出潜力。饮食干预、益生元、下一代益生菌、活菌制剂、工程菌、后生元、噬菌体疗法等治疗策略也成为研究热点。未来亟需开展更多精心设计的大型临床试验，以检验微生物组疗法的疗效和长期安全性。

全球合作与数据共享：肠道微生物组研究越来越多地依赖于跨学科、跨国界的紧密合作，全球范围的数据共享平台和研究网络的建立，研究方法、规范的标准化和统一，将成为促进数据和知识共享、加速研究进展的前提。

公众科普和商业化：肠道微生物组研究具有巨大的转化潜力。公众对肠道健康的兴趣与日俱增，市场也不断涌现出针对肠道微生物组的产品，包括肠道菌群测序、益生菌、益生元和定制化饮食计划等，商业投资也在助推这一领域的技术创新和应用开发。然而目前肠道微生物组研究仍处于初级阶段，很多临床前研究的发现距离真正应用转化仍有很长的道路要走。严谨的科学普及、避免商业概念炒作，是这一领域长期健康发展所不可或缺的。

如今，肠道微生物组研究正处在快速发展与多元化应用的早期阶段，未来必将保持活跃状态并不断带给我们科学研究和临床实践突破！