第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.6 代谢

“代谢”主题主要关注肠道微生物组与代谢的相关研究，主要涉及微生物组代谢产物及对宿主的影响，以及微生物组在代谢性疾病中的作用和机制。我们将基于近期的高影响力综述和研究，简要概述该主题目前的主要认知、研究焦点和未来研究方向。（非酒精性脂肪肝病相关内容见4.10，心血管疾病相关内容见4.11）

4.6.1 高影响力研究者

“代谢”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云和核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，详见图4.6.1、表4.6.1。

图4.6.1 “代谢”主题的作者姓名词云

表4.6.1 “代谢”主题的代表性研究者

4.6.2 主要认知和研究现状

“代谢”主题高影响力研究论文的关键词词云如图4.10.2所示。通过Citespace 文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括短链脂肪酸（short-chain fatty acids）、胆汁酸（bile acids）、色氨酸（tryptophan）、微生物代谢物（microbial metabolites）、代谢性疾病（metabolicdiseases）、代谢综合征（metabolic syndrome）、胰岛素抵抗（insulin resistance）、肥胖（obesity）、高脂饮食（high-fat diet）等。

4.6.2.1 肠道微生物组对人体代谢健康的重要作用

2020年, Yong Fan等在Nature Reviews Microbiology发表重磅综述，对肠道微生物组在人体代谢健康与疾病中的作用进行了详尽总结^[1]。

图4.6.2 “代谢”主题高影响力研究论文的关键词词云

大量研究表明，肠道菌群与代谢健康有密不可分的关系，且二者都受到饮食的调控。肠道微生物组的变化，如多样性降低、特定微生物种类和功能发生改变等，可能参与了肥胖、2型糖尿病、代谢性肝病、心血管代谢疾病和营养不良等代谢性疾病的发生发展。短链脂肪酸（SCFAs）、脂多糖（LPS）、次级胆汁酸、三甲胺、咪唑丙酸、支链氨基酸、吲哚及衍生物等一系列的菌群代谢产物和衍生物，可作为肠道微生物组的“信使”，影响宿主能量稳态、肥胖、食欲、血糖调控、胰岛素敏感性、炎症和内分泌调节等，从而调控宿主代谢。

图4.6.3展示了代谢健康相关微生物组和代谢疾病相关微生物组失调，各自相关的饮食和生活方式因素，以及对宿主代谢造成的影响。其中，饮食对肠道微生物组和宿主代谢有重要影响。

图4.6.3 饮食对肠道微生物组和宿主代谢的影响^[1]

高纤维、低动物脂肪和低动物蛋白的饮食有助于塑造代谢健康的微生物组，这种饮食结构促使难消化但可发酵的多糖在大肠被菌群代谢，产生乙酸、丁酸和丙酸等SCFAs。SCFAs通过与肠内分泌细胞L细胞上的G蛋白偶联受体结合，诱导胰高血糖素样肽1（GLP-1）、肽YY（PYY）的分泌，从而增加能量消耗、减少食物摄入，改善葡萄糖代谢和胰岛素分泌。同时丁酸能激活核受体PPARγ，刺激β- 氧化和氧气消耗，维持肠腔的厌氧环境。

低纤维、高动物脂肪和高蛋白蛋白的饮食，以及久坐、吸烟、饮酒和较低排便频率，可引起肠道菌群失调，导致肠黏膜渗漏、肠道炎症和系统性炎症、SCFAs产量减少，并使得L细胞分泌的肠激素减少，而结肠转运时间延长导致菌群的蛋白酶解增多。蛋白质发酵产生的支链脂肪酸（BCFAs）、三甲胺、有机酸、气体（H2S、H2 和CO2）以及氨、某些酚类、胺类和吲哚类化合物，导致肠腔pH值升高。这些变化引发LPS等病原体相关分子模式（PAMPs）进入血液，触发系统性低度炎症和胰岛素抵抗。

多项研究表明，细菌种类和功能特征与代谢性疾病相关，然而不同研究可能有不同结果（图4.6.4）。

图4.6.4 肠道微生物组分类学和功能特征与代谢紊乱相关^[1]

有关肠道微生物代谢物和衍生产物如何调节宿主的能量平衡、体脂、炎症、糖稳态、胰岛素敏感性和激素分泌，目前研究已证实：琥珀酸可驱动脂肪组织中解偶联蛋白1（UCP1）的表达，增加产热，也可能通过促炎特性引起胰岛素抵抗；次级胆汁酸通过受体TGR5促进GLP-1的释放，增强脂肪组织生热；特定肠道微生物可代谢磷脂酰胆碱和左旋肉碱产生三甲胺，三甲胺在肝脏中被转化为氧化三甲胺（TMAO），进而促进动脉粥样硬化；咪唑丙酸和支链氨基酸等菌群代谢物也被发现与胰岛素抵抗相关；菌群生成的吲哚及衍生物可以与芳香烃受体（AhR）结合，其中吲哚丙酸与胰岛素分泌和敏感性的改善以及2型糖尿病风险的降低相关；N- 酰胺通过GPR119调节葡萄糖代谢。菌群分泌蛋白和细菌膜成分也可发挥代谢调节作用：大肠杆菌分泌的ClpB蛋白、MECO-1分别调节食欲和抑制促炎细胞因子释放，革兰氏阴性细菌膜成分LPS则具有促炎特性，嗜黏蛋白阿克曼菌外膜蛋白Amuc_1100通过Toll样受体2（TLR2）改善肠道屏障功能和代谢。此外，肠道细菌合成的神经递质，如儿茶酚胺、组胺、γ- 氨基丁酸和血清素也对宿主代谢产生影响。这些发现表明肠道微生物组的代谢产物和衍生物可作为与宿主沟通的“信使”，对调节宿主的健康和疾病发挥重要作用。

图4.6.5 微生物“信使”调节宿主代谢^[1]

参考文献

1.Fan, Y. and O. Pedersen, Gut microbiota in human metabolic health and disease.Nat Rev Microbiol, 2021. 19(1): p. 55-71.