第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.3 医药转化

肠道菌群的紊乱和许多疾病有关，因此微生物组在疾病的预防、诊断、干预、预后等方面均有应用潜力。近年在微生物组医药转化方面的研究主要可以归纳为3大类——肠道微生物组的标志物、肠道微生物组的干预治疗、肠道微生物组与药物的相互作用，最终目的是将肠道微生物组纳入精准医疗，以实现的疾病个体化预防和治疗。

4.3.1 高影响力研究者

“医药转化”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云和核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，分别详见图4.3.1、表4.3.1。

图4.3.1 “医药转化”主题的作者姓名词云

表4.3.1 “医药转化”主题的代表性研究者

4.3.2 主要认知和研究现状

“医药转化”主题高影响力研究论文的关键词词云如图4.3.2所示。通过Citespace 文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括粪菌移植（fecal microbiota transplantation）、炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、短链脂肪酸（short-chainfatty acids）、嗜黏蛋白阿克曼（Akkermansia muciniphila）、免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors）、肠道菌群失调（gut dysbiosis）、胆汁酸（bile acids）、肠- 脑轴（gut-brainaxis）、氧化应激（oxidative stress）、微生物代谢物（microbialmetabolites）、抗生素治疗（antibiotic therapy）、糖尿病（diabetesmellitus）、药物代谢（drug metabolism）等。

图4.3.2 “医药转化”主题高影响力研究论文的关键词词云

4.3.2.1 基于肠道微生物组的疾病标志物

肠道微生物组可为疾病的筛查、诊断和预后提供潜在的生物标志物。

大量研究表明，癌症（如结直肠癌）、消化系统疾病（如炎症性肠病、肠易激综合征）、神经系统疾病（如自闭症、阿尔茨海默病）、心血管疾病、代谢性疾病（如脂肪肝病、2型糖尿病）、自身免疫疾病（如关节炎、肠道微生物组可为疾病的筛查、诊断和预后提供潜在的生物标志物。

大量研究表明，癌症（如结直肠癌）、消化系统疾病（如炎症性肠病、肠易激综合征）、神经系统疾病（如自闭症、阿尔茨海默病）、心血管疾病、代谢性疾病（如脂肪肝病、2型糖尿病）、自身免疫疾病（如关节炎、系统性红斑狼疮）等疾病都存在肠道微生物组的改变，如群落结构发生特定变化、特定微生物过度增殖或耗竭。作为健康和疾病的“晴雨表”，疾病相关肠道菌群特征可以通过无创粪便样本检测获取，使得基于肠道微生物组的疾病标志物在疾病的诊断和筛查方面具有潜力。此外，肠道微生物组特征还可与特定疾病的治疗反应和预后相关，如癌症免疫治疗，在预后预测方面也具有应用前景。^{[1, 2]}

不同疾病可能存在特异性菌群标志物，也可能有共性的菌群变化。例如，炎症性肠病、2型糖尿病存在一些共性的肠道微生物组变化，反映了两种疾病可能具有共同的致病机制。在癌症领域也有相似发现，癌症患者与看似无关的其他疾病患者存在一些共享的肠道菌群特征，特点是健康相关共生菌与慢性炎症疾病相关共生菌的失衡。鉴定出不同的癌症组织分型具有的共性肿瘤肠道菌群特征，或能为多种癌症类型提供更具成本效益的早期诊断手段。^{[3, 4]}

然而疾病的微生物组标志物研究仍存在不一致和矛盾的结果，这可能是因为不同研究使用的研究方法、技术存在差异，也可能与研究样本量和人群异质性（地理、环境、种族、遗传背景等）等因素有关^[3]。

近期代表性研究

聚焦：整合多组学挖掘微生物组相关疾病标志物

基于肠道微生物组的疾病标志物可以分为3类^[3]。

1. 特定微生物的丰度改变作为疾病标志：例如具核梭杆菌在结直肠癌富集，普氏粪杆菌在克罗恩病减少，特定脆弱拟杆菌菌株具有促结肠炎作用。基于单个分类单元的标志物，正在向菌株甚至基因层面迈进。

2. 菌群失调指数：例如量化微生物组组成与健康微生物组基线的偏差，也有研究报道炎症性肠病患者增加的微生物总丰度与减少的微生物总丰度的比值可作为菌群失调指数，用于区分健康人和患者。然而，菌群失调是一个模糊定义，因此不同研究采用的菌群失调指数可能难以通用。

3. 基于多组学的生物标志物：除了肠道菌群自身，肠道菌群相关代谢物，如短链脂肪酸、支链氨基酸、吲哚衍生物等，也在特定疾病发生改变。肠道微生物组结合代谢组学等多组学方法，联合其他疾病标志物和人体测量学参数，通过机器学习构建诊断模型，有望为一系列疾病提供新的、更加准确的诊断和筛查手段。（图4.3.3）

图4.3.3 整合多组学方法发掘肠道微生物组疾病标志物^[3]

微生物组作为诊断生物标志物的研究仍处于初步阶段，需要更加扎实的基础研究和临床检验。此外，微生物组特征作为诊断生物标志物的研究还面临一些挑战，例如微生物组测序技术的标准化，确定微生物组与疾病的因果关系，理解疾病机制中的功能冗余以及肠道菌群的地理、种族异质性。未来需要对特定菌株、编码基因、代谢产物进行大数据细化、测试与验证。^[3]

近期代表性研究

参考文献

1.Hajjo, R., D.A. Sabbah, and A.Q. Al Bawab, Unlocking the Potential of the HumanMicrobiome for Identifying Disease Diagnostic Biomarkers. Diagnostics (Basel),2022. 12(7).

2.Ratiner, K., et al., Utilization of the microbiome in personalized medicine. NatRev Microbiol, 2024. 22(5): p. 291-308.

3.Metwaly, A., S. Reitmeier, and D. Haller, Microbiome risk profiles as biomarkersfor inflammatory and metabolic disorders. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2022.19(6): p. 383-397.

4.Thomas, A.M., et al., Gut OncoMicrobiome Signatures (GOMS) as nextgenerationbiomarkers for cancer immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol, 2023.20(9): p. 583-603.