第四章    肠道微生物组研究14个主题方向

4.5 免疫

“免疫”主题主要关注免疫相关的肠道微生物组研究，是肠道微生物组领域持续的研究焦点。我们基于近期的高影响力综述和研究，简要概述关于肠道微生物组与宿主免疫的相互作用和机制，肠道微生物组在免疫相关疾病中的作用，肠道微生物组与宿主免疫发育和衰老等研究话题的主要认知、研究焦点和未来研究方向。肿瘤免疫治疗和炎症性肠病相关内容，请见4.8和4.10。

4.5.1 高影响力研究者

“免疫”主题的高影响力研究论文的作者姓名词云、核心研究团队（以通讯作者为准）及代表性研究，详见图4.5.1、表4.5.1。

图4.5.1 “免疫”主题的作者姓名词云

表4.5.1 “免疫”主题的代表性研究者

4.5.2 主要认知和研究现状

“免疫”主题高影响力研究论文的关键词词云如图4.5.2所示。通过Citespace文本挖掘，该主题的常见名词（term）包括炎症性肠病（inflammatory bowel disease）、T细胞（T cells）、免疫反应（immune responses）、免疫系统（immune system）、肠道炎症（intestinal inflammation）、调节性T细胞（regulatory T cells）、短链脂肪酸（short-chainfatty acids）、溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）、克罗恩病（Crohn’s disease）、Toll样受体（toll-like receptor）、免疫检查点阻断（immune checkpointblockade）、淋巴细胞（lymphoid cells）、树突状细胞（dendritic cells）等。

图4.5.2 “免疫”主题高影响力研究论文的关键词词云

4.5.2.1 稳态下微生物组- 免疫互作

微生物组与宿主免疫系统存在多种方式的互作，微生物组在宿主的先天性、适应性免疫系统的训练与发育中发挥关键作用，免疫系统也在宿主- 微生物组共生稳态的维持中扮演了重要角色^[1]。

肠道微生物组及代谢产物通过影响肠上皮细胞、免疫细胞（树突状细胞、天然淋巴细胞、T细胞亚型等），调节肠道免疫稳态，同时免疫细胞可影响肠道微生物组组成（图4.5.3）。

图4.5.3 免疫稳态下免疫- 微生物组互作机制^[1]

4.5.2.2 微生物组与免疫细胞互作

巨噬细胞

肠道微生物组通过调控肠道黏膜或产生短链脂肪酸、芳烃受体激动剂代谢物等可直接对巨噬细胞的表型和功能产生影响，而巨噬细胞可清除入侵的病原体、调节炎症反应，从而维持肠道稳态^{[5, 6]}。

近期代表性研究

树突状细胞

肠道树突状细胞表现出独特的功能特性，既涉及维持对无害抗原的耐受性，又涉及产生针对病原体的保护性免疫反应^[7]。树突状细胞能够将树突发送到上皮细胞之外，直接捕获细菌，进而激活下游免疫反应^[1]。

近期代表性研究

天然淋巴细胞

天然淋巴细胞（ILC）在调节组织稳态、免疫防御方面具有重要作用，其中3 型天然淋巴细胞（ILC3）与肠道其他细胞密切互作，在肠道淋巴组织发育、屏障完整性、耐受微生物组和饮食抗原等方面有关键作用^[8]。

微生物代谢产物、营养物质可调控肠道与其他免疫/ 非免疫细胞的相互作用，以及调节肠道屏障完整性、抗微生物反应、免疫耐受或炎症（图4.5.4）。

图4.5.4 ILC3对肠道组织生理和免疫耐受起协调作用^[8]

近期代表性研究

粒细胞

肠道微生物通过多种方式影响粒细胞，如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细的发育、招募和功能，包括直接调控和间接调控。中性粒细胞也通过吞噬作用、产生ROS等途径影响肠道微生物的组成和功能^[9]。

图4.5.5 中性粒细胞与微生物组对话概述^[9]

近期代表性研究

T 细胞

特定的肠道微生物组成分能够诱导T细胞分化为不同的亚群，其中调节性T细胞（Treg）可通过免疫细胞中的抗炎细胞因子、小分子调控肠道的黏膜免疫，还可通过促进上皮屏障功能、组织修复维持肠道的生理功能，是肠道稳态和损伤修复过程的重要参与者^{[10, 11]}。

图4.5.6 肠道调节性T细胞亚群的影响因素和功能^[11]

近期代表性研究

B 细胞

肠道微生物组可影响B细胞相关的IgA应答以及调节性B细胞的功能，肠道B细胞反应在有组织的肠道相关淋巴组织（GALT）启动，肠道微生物组可能通过影响B细胞，从而影响系统性自身免疫疾病的发生发展^[12]。

黏膜表面的体液免疫反应主要集中于免疫球蛋白（IgA），分泌型IgA（sIgA）是主要的肠道抗体，可通过影响细菌的定植、基因表达和功能来维持肠道微生物的稳态，同时受宿主遗传、细菌遗传和环境因素的影响^[13,14]。

IgA可影响肠道微生物的定植和功能，可直接阻止侵袭性病原体定植，通过调节黏膜黏附影响细菌定植，同时能调节细菌基因表达，影响其运动和代谢（图4.5.7）。

图4.5.7 IgA在胃肠道发挥作用^[15]

近期代表性研究

疫苗反应

肠道微生物组差异与免疫状态、疫苗免疫原性的差异相关，微生物组的鞭毛蛋白、肽聚糖等分子以及微生物组代谢产物（如短链脂肪酸）可调节免疫细胞，影响疫苗效果^[4]。

图4.5.8 微生物组调节疫苗免疫原性和效力的潜在机制^[4]

a：微生物通过模式识别受体，影响T细胞和B细胞调节抗体产量；b：微生物组调节浆细胞样树突状细胞产生的Ⅰ型干扰素，影响经典树突状细胞介导的抗原呈递及T细胞激活；c：微生物代谢产物可增强B细胞代谢和抗体生产；d：微生物编码的表位可能与疫苗或病原体表位交叉反应，进而影响疫苗反应。

近期代表性研究

参考文献

1.Zheng, D., T. Liwinski, and E. Elinav, Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res, 2020.30(6): p. 492-506.

4.Lynn, D.J., et al., Modulation of immune responses to vaccination by the microbiota: implications and potential mechanisms.Nat Rev Immunol, 2022. 22(1): p. 33-46.

5.Na, Y.R., et al., Macrophages in intestinal inflammation and resolution: a potential therapeutic target in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019. 16(9): p. 531-543.

6.Garrett, W.S., Immune recognition of microbial metabolites. Nature Reviews Immunology, 2020. 20(2): p. 91-92.

7.Coombes, J.L. and F. Powrie, Dendritic cells in intestinal immune regulation. Nature Reviews Immunology, 2008. 8(6): p. 435-446.

8.Horn, V. and G.F. Sonnenberg, Group 3 innate lymphoid cells in intestinal health and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2024.

9.Danne, C., et al., Neutrophils: from IBD to the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024. 21(3): p. 184-197.

10.Brown, E.M., D.J. Kenny, and R.J. Xavier, Gut Microbiota Regulation of T Cells During Inflammation and Autoimmunity. Annu Rev Immunol, 2019. 37: p. 599-624.

11.Ramanan, D., et al., Regulatory T cells in the face of the intestinal microbiota. Nat Rev Immunol, 2023. 23(11): p. 749-762.

12.Spencer, J. and M. Bemark, Human intestinal B cells in inflammatory diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023. 20(4): p.254-265.

13.Chen, K., et al., Rethinking mucosal antibody responses: IgM, IgG and IgD join IgA. Nature Reviews Immunology, 2020.20(7): p. 427-441.

14.Huus, K.E., C. Petersen, and B.B. Finlay, Diversity and dynamism of IgA - microbiota interactions. Nature Reviews Immunology, 2021. 21(8): p. 514-525.

15.Huus, K.E., C. Petersen, and B.B. Finlay, Diversity and dynamism of IgA-microbiota interactions. Nat Rev Immunol, 2021.21(8): p. 514-525.