嘧啶合成

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嘧啶合成

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VHL基因缺失肾癌

PARP抑制剂联合谷氨酰胺酶抑制剂：攻克特殊的肾癌

① VHL基因缺失的肾癌中，癌细胞利用谷氨酰胺合成柠檬酸、脂类，谷氨酰胺同时是嘧啶合成的重要原料；② 谷氨酰胺酶是嘧啶合成中的关键酶，谷氨酰胺酶（GLS1）抑制剂能诱导VHL基因缺失的肾癌细胞死亡；③ 机制研究：GLS1抑制剂阻断了VHL基因缺失的癌细胞中嘧啶的合成，导致DNA复制无法完成，导致细胞凋亡；④ VHL基因缺失的肾癌，对PARP抑制剂（一种阻断DNA错配修复的抗癌新药）敏感；⑤ PARP抑制剂+GLS1抑制剂联合，能更好地控制肾癌的生长繁殖。

VHL基因缺失肾癌 PARP抑制剂谷氨酰胺酶嘧啶合成

协同致死：PTEN突变的肿瘤对二氢乳清酸脱氢酶抑制剂敏感

① 癌症驱动基因导致的代谢变化，是近年来肿瘤新药研发重要的靶点；② PTEN突变的肿瘤，依赖谷氨酰胺合成嘧啶，因此，这类癌细胞可能对该过程的限速酶（二氢乳清酸脱氢酶）抑制剂敏感；③ 体外试验证实：PTEN突变的癌细胞系，加入二氢乳清酸脱氢酶抑制剂后，出现染色体断裂、细胞死亡等；④ 机制研究表明：PTEN突变的癌细胞，加入二氢乳清酸脱氢酶抑制剂后，ATR活化受阻，嘧啶合成受阻，复制叉无法顺利前进、DNA修复缺陷，进而导致癌细胞死亡。

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