各位同行，大家好。我是来自中科院微生物研究所的研究员王硕，非常高兴来到热心肠研究院，和大家分享一些关于肠道黏膜免疫的知识。
相信大家在前面的一些报告中已经了解到很多关于肠道疾病和肠道菌群的内容，那么，与它们密切相关的肠道黏膜免疫是如何工作的呢？让我们来了解一下。
我的分享内容包括以下 4 个方面：黏膜免疫的发展史、肠道黏膜免疫系统的组成、消化道疾病与黏膜免疫，以及肠道菌群与黏膜免疫。
首先让我们来了解一下黏膜免疫的发展简史。
免疫学的发展史也是我们人类与疾病斗争的历史。
天花大家非常熟悉，这是一种非常烈性的病原，曾经在世界范围内造成了非常严重的影响。
而在中国古代流传着这样一种能够预防天花的技术，也就是左边这张图。他们是在干什么呢？是将天花病人的痘痂磨成粉以后，吹到健康人的鼻腔中，以避免健康人感染天花病毒。这也就被称作“种痘不得痘”的这样一种说法，而这样一种免疫方式也是基于鼻腔黏膜而获得的保护性免疫。
到了英国，琴纳医生发明了牛痘的接种方式，最终引起了疫苗学的发展。
随着微生物学的发展，法国科学家巴斯德研制了很多减毒疫苗，包括以狂犬病减毒疫苗在内的各种减毒疫苗，这推动了疫苗学的发展。
巴斯德博士成立了巴斯德研究所，而在巴斯德研究所的推动下，另外一位俄罗斯科学家研制出了口服细菌获得免疫保护的方法，也就是我们所说的口服疫苗。这种方式其实就是通过消化道黏膜介导了保护性的免疫应答反应。
而在口服疫苗的发展过程中，最为成功的应该就是脊髓灰质炎的口服疫苗，也就是我们所熟悉的糖丸。脊髓灰质炎口服疫苗的成功极大地抑制了小儿麻痹症的发展。
随着各类疫苗的发展，黏膜免疫学也逐渐发展起来。其中包括了肠道派氏结的发现、肠道潘氏细胞的发现、肠道的黏膜耐受机制发现、确定了分泌型和血清型的 IgA，以及 1982 年发现肠道的 M 细胞等等。
随着现代免疫学的发展，肠道黏膜免疫学的发展也得到了极大的推进，那么我们知道黏膜免疫与疾病和生理都有密切的联系。
在病理调节方面，许多的病原体——·应该说包括 90%以上的病原体，都是通过黏膜系统感染人体的。其中，病毒包括了我们所熟知的呼吸道病毒——新冠、流感等等，还有肠道病毒。细菌感染也是同样如此，结核和沙门氏菌都是通过黏膜进入我们的身体。黏膜免疫与炎症和肿瘤也是有着密切的关系。
除此以外，黏膜免疫对于生理调节也有着非常重要的作用。它能够与共生菌互作，能够介导免疫与神经的调节，能够介导免疫与代谢的调节，而免疫耐受同样也是黏膜免疫中的一个重要的科学问题。
那么，肠道黏膜免疫系统是如何组成的呢？
在介绍肠道黏膜免疫系统组成之前，想先跟大家介绍一下肠道黏膜上皮的屏障结构。
上面是一个肠道的肠镜示意图，而下面是小肠和结肠的一个模式图。
肠道上皮之间有着非常紧密的联系，而肠道上皮之外有着黏液层。黏液层中包含着许多的小分子物质，比如说抗菌肽、防御素等等，还有大分子物质像 IgA 等等。当然还有我们所熟悉的肠道菌群。
上皮和黏液层组成的屏障结构，能够防御大部分的病原体的入侵。而如果突破了肠道屏障，病原体入侵我们肠道以后，肠道的免疫系统就会构建出一个保护性的屏障。
肠道的黏膜免疫系统主要是肠道相关的淋巴样组织，其中包括了派氏淋巴结、肠系膜淋巴结、肠道上皮细胞下的固有层，还有一些独立的淋巴滤泡。它们之间相互联系，又相互独立，组成了肠道免疫的屏障。
右边这张图就是小鼠肠道的 H&E 染色切片，这样一个凸起的部分就是派氏淋巴结。
我们来了解一下什么是派氏淋巴结。
左边这张图中，派氏淋巴结是位于肠道壁上的一个凸起的淋巴组织。它跟淋巴结的组织非常类似，它有着淋巴滤泡 和T细胞区。
而派氏淋巴结有一个非常独特的地方，是在它的顶端——也就是靠近肠腔的部分，有一个非常特别的上皮细胞——微褶皱细胞，简称 M 细胞。这种细胞能够捕获抗原，并将捕获的抗原传递给 DC 细胞（树突状细胞），而 DC 细胞进一步将抗原递呈给 T 细胞，介导了适应性的免疫应答。
因此，派氏淋巴结对于肠道黏膜免疫的诱导，是一个非常重要的位点。
在肠道上皮的下方是肠道的固有层。固有层中包含着众多的免疫细胞，其中包括了 T 细胞、B 细胞、ILC 细胞——就是固有淋巴样细胞，还有 DC 细胞、巨噬细胞、粒细胞等等。数量繁多的免疫细胞群，构建了肠道黏膜免疫的坚固的屏障。
右边这张图是我们做的小鼠肠道的荧光染色切片，其中能够看到众多的免疫细胞类型的分布。
除了固有层以外，在肠道上皮之间也有一些淋巴细胞，叫做上皮内淋巴细胞。
它们主要位于上皮单细胞之间，主要包括了一些天然存在的上皮内淋巴细胞，包括 αβ T 细胞以及 γδ T 细胞，还有一些诱导型的 T 细胞。
它们主要的功能是清除病原体，保证上皮细胞的完整性。当然它们另一方面也会导致慢性的炎症。
通过上面的一些介绍，我们了解了肠道黏膜免疫系统的组成。其中包括了上皮细胞内的淋巴细胞；还有上皮下方的固有层，其中包含了 T 细胞、B 细胞、DC 细胞、巨噬细胞、ILC 细胞、粒细胞等等；还有派氏结——一个肠道黏膜免疫的诱导部位，其中包括了 M 细胞、T 细胞、B 细胞等。
在遇到病原体入侵的时候，首先抵御病原体的是肠道的屏障结构。如果屏障结构受到损坏的话，那我们的肠道黏膜免疫系统就会启动。
M 细胞会捕获抗原，并将抗原传递给 DC 细胞，DC 细胞进一步递呈抗原给T细胞，介导 T 细胞的活化。同时，DC 细胞和 T 细胞又能够活化 B 细胞，使其变为浆细胞。活化的 B 细胞和 T 细胞还能够迁移到固有层，介导免疫应答反应。
这也就是肠道黏膜免疫系统的一个比较初步的工作模式。
那么，肠道疾病与肠道黏膜免疫之间有着怎样的关系呢？其实，肠道黏膜免疫的稳态平衡与肠道的疾病之间有着密切的关系。
这是一个非常简单的平衡跷跷板的模式图。
当致病菌侵入肠道以后，我们的免疫效应细胞会迅速地增加，介导致病菌的清除。如果致病菌清除以后，效应细胞会减少，从而达到稳态平衡。
但如果效应细胞不能够及时地减少，或者持续维持高度的活化状态，或者持续地受到病原体入侵的刺激，那么稳态就会被打破。
另一方面，如果免疫调节细胞，例如像 TReg（调节性 T 细胞）这样一种抑制性的细胞，它的功能受到损伤或者被抑制，这样一个平衡也会被打破，从而导致肠道的疾病。
在肠道细菌感染过程中，肠道的黏膜免疫是如何调节的呢？
在遇到病原体的时候，DC 细胞可以透过上皮细胞捕获病原体的抗原，然后对其进行加工，加工以后的抗原递呈给 T 细胞，介导 T 细胞的活化。活化后的 T 细胞通过分泌一些细胞因子，促进了上皮细胞分泌抗菌肽。
另一方面，T 细胞和 DC 细胞还能够活化 B 细胞，使B细胞变成能够产生 IgA 的浆细胞，浆细胞分泌的 IgA 也能够抵御病原体的入侵。
在这个过程中，我们可以看到 T 细胞以及很多免疫细胞分泌的细胞因子，它同样也是炎性的细胞因子。
那就是我们要讨论的第二个问题——肠道炎症与肠道黏膜免疫的调节。
炎性肠道疾病 IBD 大家都不陌生，那么在 IBD 的发生发展过程中，黏膜免疫是如何调节的呢？它的调节分为以下 4 个阶段。
首先是肠道黏膜屏障的破坏。由于一些基因或者外界环境的因素，肠道的屏障受到破坏以后，一些细菌和病原体能够进入到我们的肠道中，造成一种急性的炎症反应。
由于急性的炎症反应，免疫细胞能够将细菌或者是病原体进行清除。如果在这个过程中，免疫细胞持续活化或者是病原体持续刺激免疫系统，另一方面调节性细胞的功能又受到了抑制，那么这样一个免疫的稳态就会被打破。
持续性的炎症就会引发肠道炎症，或者是炎性肠道疾病的产生。
另一方面，肠道的肿瘤与肠道黏膜免疫的调节也有非常密切的关系。
肠道肿瘤的发生发展也是分为了很多的过程。
首先像刚才介绍的，由于肠道黏膜屏障的破坏，病原体进入肠道，然后肠道的免疫系统会发生一系列的免疫反应来抵御病原体的入侵。而另一方面，免疫系统还能够通过分泌一些细胞因子，介导肠道上皮细胞的修复。
在这个过程中，如果遇到一些基因组的突变或者其他的一些因素，导致了上皮细胞突变，最后会导致上皮细胞的异常增生。而异常增生的细胞在最开始的阶段能够被一些像 NK 细胞和 CD8+ T 细胞所识别，通过免疫监视作用而被清除。
然而，由于一些免疫微环境的改变或者持续炎性微环境的诱发，使得免疫细胞的功能受到一些改变，比如说表达一些抑制性的分子，或者变成了分泌促进上皮细胞增殖的细胞因子的这样一种免疫细胞的话，就能够促进肠道肿瘤的发生发展。
也就是说，在肠道肿瘤的发生发展过程中，免疫细胞——特别是肠道黏膜免疫细胞，在这个过程中发挥着非常重要的作用。
那么接下来还想跟大家分享一下，关于肠道菌群以及肠道黏膜免疫的调控。
相信在前面的很多报告中大家了解到，肠道菌群对于肠道以及肠道外的其他组织都有着非常重要的调节作用，那么它对于肠道黏膜免疫细胞有怎样的一个调控作用呢？
首先是肠道菌群可以调控 T 细胞的分化和功能。
肠道菌群可以通过分泌血清淀粉样蛋白来刺激 DC 细胞或者巨噬细胞，而这个 DC 细胞和巨噬细胞又能够进一步活化 TH17 和 TH1 细胞等等。TH17 和 TH1 细胞是两类重要的炎性细胞，也是免疫效应细胞，它能够刺激上皮细胞分泌抗菌肽，介导病原体的清除。
而另一方面，肠道菌群还可以通过分泌一些短链脂肪酸或者是多糖，同时活化另外的一群 DC 细胞和巨噬细胞，通过分泌像视黄酸或者是 IL-10 等等的细胞因子，促进调节性 T 细胞的活化，介导免疫调节作用。
也就是说，肠道菌群一方面能够调节免疫效应细胞，另一方面也能够调节免疫抑制性的细胞。
而在 B 细胞分化和功能方面，肠道菌群可以通过作用于肠道上皮细胞，促进肠道上皮细胞分泌 B 细胞的活化因子而介导 B 细胞的活化，或者是通过活化 DC 细胞而介导 B 细胞的活化，变成浆细胞和 IgA 的类型转换。
因此，肠道菌群跟肠道免疫之间也有着非常密切的调控和互相的联系。
肠道菌群除了调控肠道以外，还可以调控其他的一些组织器官，比如我们通常所说的肠-脑轴、肠-肺轴、肠-肝轴等等。
其实在这个过程中，肠道的这些免疫细胞也能够调控肠道以外的组织器官。
比如说，在多发性硬化症的过程中，TH17 细胞也能够迁移到中枢神经系统；而在类风湿性关节炎的发生发展过程中，TH17 细胞也能够迁移到关节，诱发炎症反应；此外在过敏反应过程中，致敏的 NKT 细胞和 B 细胞也能够迁移到肺部，介导肺部的过敏反应。
也就是说，肠道内的菌群以及肠道内的免疫细胞，它们之间可以互相作用，共同调节了人体的稳态。
这里也是想强调的一点就是，我们在研究肠道菌群的过程中，也千万不要忘记了肠道免疫细胞的调控作用。
这也就是我分享的所有内容。最后再次感谢热心肠研究院的邀请，谢谢大家！
