大家好，我是来自南京医科大学第二附属医院微生态医学科的崔伯塔。
今天我给大家分享的内容是“拯救营养不良，不可忽视肠道菌群”。
大家提到营养不良，可能从常规的观念想都是因为吃不饱或者挨饿导致的消瘦、生长发育迟滞，更多的是发生在贫穷或者不发达地区。
但是根据世界卫生组织的数据显示，营养不良其实是全球性的问题，不光是在不发达地区，其实在发达国家也有大量的人群存在营养不良的情况。
数据显示，大概有4.62亿人存在低体重，同时2亿多生育期女性存在缺铁性贫血。肥胖其实也是营养不良的另一种形式，有10多亿人存在超重，6亿人口存在肥胖。
所以，这样大的群体性问题更值得我们去关注。
2023年3月17日，在张发明教授的牵头下，南京医科大学第二附属医院成立了“微生态医学科”，同时我们请樊院士一起发布了针对全国难治性营养不良患者的“营养不良整合救治计划”。
我们希望通过这样的计划来提高对营养不良患者的关注，为他们提供及时、有效的救治，解决营养不良相关的问题。
我们发现每一个年轻重度的营养不良患者背后，如果去追溯他的发病治疗经历，其实都是非常曲折的过程。
年轻人群营养不良
左边的这两张图片是一位26岁的年轻女性患者。8年前开始服用减肥药，在整个期间患者出现了药物依赖，每天都要服用。其中有2次因为服用药物到医院去抢救，最近一次因为服用大量48粒小粉丸，入住了重症监护病房。
家属四处寻医，最后选择联系到我们这边。入院当天我们看到这位患者也很吃惊，口腔、耳道、泌尿道、消化道都在出血，存在严重的凝血功能障碍。
为了这位患者，我们分阶段一共进行了3次的多学科诊疗讨论，最终结合营养支持以及菌群移植，这个患者目前恢复的还算不错，已经从入院时不到50斤长到了80多斤。
右边这个图也是21岁的患者，由于一次不洁饮食出现了肠道感染，然后出现了肠道免疫性问题。小肠绒毛全部缺失，严重的腹泻、消瘦，同时伴有腹胀。入院之后经过几个月的整合治疗，患者慢慢康复，目前已经恢复了正常的工作生活。
我还记得他刚入院时，整个背都完全没法平躺，因为骨头会压迫皮肤最后形成褥疮。为了解决这样的问题，我们在他背上贴了十几个敷贴。
儿童群体营养不良
在互联网平台上，不时地有一些儿童患者的家属会来咨询求医。通过交流我们发现，这些家属并没有把小孩带回去治疗，还是持续地来咨询。
通过回顾他们过往的治疗经历，我发现其实这些家属在来找我的时候，他们已经在全国各地的医院找儿科专家就诊过，没有得到很好的救治，甚至有些已经跑到国外去治疗。他们把我们的菌群移植治疗作为最后一丝希望。
在这种情况下，我们顶着压力去接收这些低龄的儿童患者。从开始的3岁以上到后面降到2岁、1岁甚至10几个月。所幸通过我们的治疗，部分患者得到很好的改善。这也就提醒我们要不断地去改进治疗方案，将来为更多的患者提供有效的治疗。
这部分患者人群都有共同特征，他们主要表现为食物不耐受、过敏。有的过敏患者甚至对面粉、大米，还有甚至一些药物，如麻醉药物、甘油都会出现过敏。
同时他们还会艰难梭菌检测阳性，另外还有严重的营养不良、发育迟滞，有的患者还并发精神疾病或者神经系统的发育不良。
老年人群营养不良
除了成年人和儿童患者之外，我们还有要关注到老年人群。
据数据统计，老年人的营养不良风险非常高。在住院的患者里，有22%的患者存在营养不良。在住院需要长期使用护理设施的患者里面，有28.7%的患者存在营养不良。
这些患者由于合并营养不良，会导致免疫力低下，容易并发各种感染，甚至导致基础疾病的加重、预后不好。
为什么儿童、成人、老年患者都会来寻求以肠道菌群重建为基础的整合治疗方案？这与肠道菌群在营养不良中所扮演的角色关系非常密切。
其实人类从刚出生甚至在胎儿期，都会受到母体菌群的影响。出生之后从菌群的定植期到成熟期这个阶段，如果受到饮食、不良的环境或者卫生状况等一些因素的影响，会导致菌群结构出现紊乱，会出现一系列问题。
有部分患儿在这过程中能够及时纠正过来，最后健康地发育。如果有些患儿肠道菌群一直处于持续的紊乱状态，就会导致将来出现神经、代谢、免疫以及生长发育的障碍。
所以我们对这些患者，尤其儿童患者要及早地干预，重建他的肠道菌群。
另外对于一些成年人的疾病，如炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其发病与肠道菌群密切相关。目前的证据显示，肠道菌群失调会导致免疫紊乱，诱发疾病的发生。同时这些患者也是营养不良的高风险人群。
所以通过以菌群移植重建为基础的治疗方案，我们既可以控制这部分患者的炎症，同时可以有效地帮助改善营养不良的情况。
肌营养不良、肌少症是老年患者常见的情况。
目前的研究显示，肠道菌群失调可能会通过破坏黏膜屏障功能、破坏线粒体能量代谢、促进炎症性因子的分泌，最后导致整个骨骼肌的代谢异常，出现肌营养不良。
对于肿瘤、肝硬化、慢性肾病和炎症性肠病导致的肌少症，同样也存在特定菌群的改变。
所以现在已经催生了以肠道菌群干预为措施的治疗策略，去重建肠道菌群，治疗老年肌少症。
我们总结现在的肠道菌群重建方式，包括抗菌素、饮食、益生元、益生菌和菌群移植。
我经常喜欢用种草坪来比喻不同的治疗策略对肠道菌群重建的程度。抗菌素就像除杂草一样，可以把草坪里面杂草去掉。饮食和益生元更像施肥，可以定向地给予肥料，让一些定向的细菌增长。益生菌有时候就像草坪的小修小补，缺一块给它补一块。菌群移植是一个更彻底的重建，我们可以把整个草坪进行替换，用一个新的草坪来代替原来破坏的草坪。
粪菌移植
粪菌移植，大家都很熟悉。在最早2012年的时候，粪菌移植刚刚受到大家的关注，那时候有调查去研究影响粪菌移植临床应用的两大因素。
我们这些年的工作，一直在围绕这两个方面，一个疗效、安全，第二个就是美学方面，让这个技术更加让患者和医生能够接受，从而有利于推广。
我们回顾美国FDA关于粪菌移植安全信息的提醒，一共9条信息，都是与供体的筛查有关系，与病原体有关。所以说，供体筛查的安全性是菌群移植非常重要的条件。
中国菌群移植平台公布的数据显示，供体筛查合格率是3%。这个3%的分母是基于在大学生这个相对比较健康的群体里面，所以说这是一个很高的筛查标准。
但是菌群移植体系的安全性和疗效不仅仅局限于供体筛查环节，它还包括菌群的制备，包括输入途径的选择，包括受体的准备等等一系列因素，每个因素都很重要。
在2021年的时候，我们把过去20年国际上发表的关于菌群移植相关的安全性事件进行了统计分析。
一共纳入了4000多例患者、5000多次菌群移植治疗。最后的结果显示，全球的粪菌移植不良事件的发生率是19%。看起来很高，但是其中不良事件主要是腹泻或者腹部不适，无需特殊处理。严重不良反应的发生率只有不到千分之一。
所以从这个数据上讲，菌群移植是一个相对比较安全的治疗方法。
洗涤菌群移植
在2020年的时候，我们在《Protein & Cell》杂志首次发表了洗涤菌群移植概念，其实这个概念的命名总是滞后于真正操作的实施。从2014年起我们就开始用洗涤菌群移植的方法，只是在2020年的时候正式发表这样的名词。
我们通过智能粪菌分离系统对细菌进行过滤、离心、洗涤，另外利用相应的移植途径，最后形成了一个洗涤菌群移植体系，完成了从简单的“粪菌搬运工”到“大桥下的淘菌人”的转变。
右边这张图就是我们研究生画的。上面的大桥就是南京长江大桥，我们在长江的小舟上面洗涤菌群，把粪便中的致炎或者有害物质去掉，最后留下功能菌群来治疗疾病。
我们在南京建立了专门的菌群制备实验室，同时有一个展厅叫人类菌脉会客厅。在会客厅的背景墙上有一句话叫“让菌群移植像输血一样安全高效”。
我们希望用输血的发展历史来类比菌群移植的发展历史，从全血输注到成分输血，而菌群移植从很粗的菌群移植到洗涤菌群，到将来也可能精准化菌群移植的输注。这是未来的发展趋势。
同时伴随着安全性的提高，我们在中国菌群移植平台的数据会实时地公布菌群移植不良事件的发生率。可以看到，从2016年开始的13%左右，到现在降到2023年的9月的4.09%。
这个期间，安全性数据的提升，不良事件的发生率下降，离不开我们对菌群移植体系的持续改进和提升。
同时，我们建立了高标准的实验室。
在这个环境里面，我们避免肠道微生物对菌液的影响。另外还通过自主研发的智能粪菌分离系统，把操作人员从传统的手工制备里面解放出来，不需要直接接触粪便，只要把粪便样本放在机器里面，就可以得到想要的菌液。
最后真的与原来的Yuck或者恶心告别，我们操作人员更愿意接受这样的治疗技术。
2019年，我们联合中国大陆、中国香港与中国台湾的28位菌群移植领域的专家，一起制定了《洗涤菌群移植方法学南京共识》。
这个共识意见里面包括5部分，包括供体筛选，洗涤菌制备方法、储存和运输，受体的准备，移植途径的决策，还有安全和随访。
5个部分分别制定不同的推荐意见，希望让操作人员或者临床医生有证据可循，让整个操作方法更加规范化。
同时我们历时10年，在2022年牵头发表了洗涤菌群移植国家标准。
这个标准发表有三大意义。
第一，我们对它的资质进行了规定。什么单位可以开展，就是单位资质；什么人员可以开展，就是人员资质；还有实验室资质，另外还有设备要求进行了规定。
第二，我们建立了洗涤菌群移植菌液的质控体系，一共15个质控标准。
第三，我们还对细菌进行定量，1013作为一个治疗量，这样我们可以对整个移植过程进行量化。另外，对于疗程和频次也有相应的规范标准。
我们希望通过这一标准的制定，可以达到有章可循，进一步推进洗涤菌群移植的标准化。
回到营养不良，它为什么要基于肠道微生态来进行整合治疗？
2019年，营养学家提出当前的营养治疗策略忽略了肠道微生态，所以我们要重视肠道微生态在营养支持治疗中的作用。
对于营养来说，营养途径的选择也很重要。我们现在的观点是“只要肠道可以使用，就要把肠道利用起来”。
肠内营养有极大的优势，它可以帮助我们维护肠黏膜屏障功能，它可以帮助减少细菌异位以及肠道感染，同时还可以抑制肠道内免疫等等。而静脉营养只有在肠内营养不可实施的时候，我们才会去考虑。当然有部分患者可能存在过渡的情况。
治疗策略：菌群移植升阶治疗
2015年，我们提出“洗涤菌群移植升阶治疗策略”。
治疗策略的提出最初是为了治疗难治性肠道疾病。但是后来我们发现，策略的延伸可以推广到包括营养不良等其他一些复杂疾病。我们把菌群移植跟肠内营养进行联合，起到一个协同作用。
这个治疗策略发表之后，也受到了国际上的关注，备受引用。其中澳大利亚的Michael Albert Kamm教授，我分别在3个不同的场合知道，他在讲解我们的粪菌移植升阶治疗策略。最近一次就是在今年的肠道大会，我在台下看到他们对这个治疗策略的阐述。
为了更好地验证这个治疗策略，我们专门设计了临床研究去对比克罗恩病合并营养不良的患者。一组单纯使用肠内营养支持治疗，一组先使用菌群移植联合肠内营养，对比8天之后两组患者的营养指标以及临床质量的改善。
结果发现，在联合菌群移植加肠内营养的这一组患者里面，他们的白蛋白水平、前白蛋白水平明显高于单纯肠内营养这一组。
那就说明，通过菌群移植加肠内营养可以让患者的营养指标更快的改善，达到一个协同作用。
同时对儿童营养不良，尤其食物不耐受合并艰难梭菌感染的患者，我们通过菌群移植治疗，通过结肠途径植管让很多患者获益。
对这些患者进行分类，大致分为几个类型。
第一个是单纯的艰难梭菌感染。这其实对我们来说治疗是最简单的，他只要做菌群移植，一般绝大部分都能够达到治愈。
第二类患者是艰难梭菌感染合并有食物不耐受。这部分患者在菌群移植之外，还要饮食干预，包括氨基酸奶粉、深度水解奶粉。另外也可以推荐去进行肠内营养、限制饮食的摄入种类，减少过敏反应的发生。
第三类，对于一些单纯的由于食物不耐受或者说超级过敏的患者，他们的治疗可能就比上面两种患者稍微要困难一些。尤其是一些重度的过敏，他可能对任何物质都过敏，包括我们给他做肠镜，他对肠道准备的药物或者麻醉药物会过敏。
第四类，重度过敏的患者。植管过程中，他对结肠TET（经内镜肠道植管术）管的材质也都有可能过敏。所以对于这种患者，我们选择洗涤菌群移植的菌群，要更加的深度洗涤。
另外也尽量选择对肠道刺激小的途径，比如说直接灌肠而不用甘油，直接用生理盐水去润滑灌肠，减少可能由于甘油导致的过敏。这些患者的饮食限制也要更加严格要求。
治疗策略：双管齐下
还有一些重度营养不良的患者，或者说有些出现十二指肠瘀滞或者压迫的患者，我们可能会采取“双管齐下”的策略。从鼻子放一根管子到空肠，跨过十二指肠压迫或者十二指肠瘀滞的部位，让它可以建立一个顺畅的经胃肠道进食的途径。
另外我会从结肠途径给他植管，重建肠道菌群，通过改变肠道菌群稳态、改变代谢吸收，来帮助患者更好地纠正营养不良的状态。
当然大家对管子的耐受性很好，一般来说不会影响他们的生活，也不会产生严重的不良反应。
移植途径：结肠TET最安全
目前我们总结菌群移植的移植途径，它包括胶囊、结肠镜、肠镜植管和鼻空肠管，还有的人直接胃镜输入。
我们之前对这些途径进行归纳总结，基于过去20年不良事件的报道发现，结肠TET途径是最安全的一个移植途径。它的不良事件的发生率只有6.33%，而其他的灌肠和肠镜途径，分别在百分之十五到百分之二十几。
上消化道的途径包括口服胶囊、胃镜、中消化道植管，它的不良事件的发生率都在28%~30%之间，远远高于从下消化道进行的不良事件的发生率。
可能有人说，我直接吃胶囊，为什么不良事件也会这么高呢？
从FDA最近批准的两种粪菌制品的安全性数据来说：左边这是粪菌胶囊，它的不良事件的发生率都达到百分之二十几到三十；右边是结肠灌肠的制品，它的不良事件发生率在百分之十几到甚至十六。
所以从这个角度上讲，也证实了我们前面应用的结果。粪菌胶囊不良事件的发生率更高，这可能与胶囊的温度或者胶囊的体积有关系，很多人不耐受。
其实现在菌群移植已经不仅仅局限于肠道和营养不良，我们发现菌群移植与代谢、免疫、神经，包括血液等等不同的疾病都有一些相关。
2022年，我们总结了全球已经报道的关于菌群移植治疗的疾病种类，发现有85种疾病被报道可用菌群移植治疗。当然很多疾病还需要进一步的临床研究去证实，但这也提醒我们，菌群移植涉及的疾病范围已经不仅仅是用单纯的一个消化科或者肠道疾病可以囊括。
我们就需要一个新的学科，作为诊断、治疗和研究这类疾病的新载体，涵盖传统的疾病分类，覆盖以肠道微生态失调为主的疾病。
2023年3月，“微生态医学科”在南京医科大学成立了。我们希望通过这样的学科，以微生态的视角去研究、去诊断、去治疗这样的疾病，并且培养相应的专业人才。
我们期待各位同道去交流去讨论。
最后非常感谢我们团队11年来一直专注于肠道菌群与肠道菌群移植领域的研究。这是2023年肠道大会上部分团队成员的合影。
我的汇报结束了。谢谢大家！
