尊敬的各位专家、各位同道，尊敬的各位朋友，大家好！我是中国医学科学院药物研究所的王琰。

今天非常荣幸来到热心肠研究院，结合我们的工作实践，给大家来分享《当肠道菌群遇见药物》的话题。

肝脏是人体最大的代谢器官，我们都知道，细胞色素P-450酶广泛地分布在肝脏，它发挥着药物代谢的作用。

药物代谢的类型其实有两种，一种是氧化还原及水解，称之为一相代谢；另外一种是结合反应，药物在肝脏发生失效，然后随着尿液排出，这是二相反应。

因此在西方传统的药代动力学的理论中，吸收、分布、代谢、排泄是经典的药代动力学。随之产生的Cmax（血药峰浓度）、AUC（曲线下面积）、Tmax（达峰时间）、t1/2（半衰期）等等这些参数，就是我们通常要进行研究的内容。

此外，在常用的200多种药物当中，超过70%的药物在肝脏代谢，大约25%的药物经过肾脏排泄，而大约有50%的药物需要经过细胞色素P-450酶的催化代谢。

所以说，药物在肝脏代谢是评价药物成药性的重要内容。

然而我们会发现，在临床上有一类药物是很难吸收的，却在临床应用了很多年，而且安全、有效。这类药物就是中国传统的天然药物或者中药。

这类药物实际上与经典的药代动力学理论相悖，因为它吸收以后，在体内分布量很少，血液暴露量少，靶器官分布很少，但是在临床是安全、有效的。这样的话，西医是很难认可的。

这样的药物包括很多类型，比方说黄酮、生物碱、多糖、皂苷等等，都普遍存在很难吸收的问题。

如何来解决或者解释它们在临床的药效？

近些年来，随着肠道菌群领域的迅猛发展，我们认为肠道菌可能是答案之一，对中药的发展具有普遍意义。

因为我们知道，天然药和中药是中华文明的一大瑰宝，肠道菌可能会作为非常有力的关键技术，来解释这些药物为什么有效这一关键的科学问题。

那么肠道菌可不可以作为人的一个“器官”呢？

实际上人们很早就发现了一些代谢综合征，比方说肥胖、糖尿病、高血压等等，这类患者的肠道菌群与正常人是不一样的。

当时因为科学技术发展还没有到发达的程度，研究者还不能确定到底是肠菌的变化引起了代谢性疾病，还是代谢性疾病导致了肠道菌群的变化。

但是有一个问题是可能的，就是说如果我们改变菌群的结构，会对人体的疾病和健康产生重要的影响。

在2006年的时候，国外的学者提出了一个关键的理论，肠道菌群可以作为被人体忽略的一个器官。由于它的重量在1~1.5公斤这么大，与人的大脑重量相等，又被称之为人体的“第二大脑”。

2007年的时候，NIH（美国国立卫生研究院）正式启动了人类微生物组计划，促使肠菌研究如火如荼地迅猛发展。

我们觉得肠道菌可以作为人的器官之后，第二个问题就被提出来：肠道菌是代谢药物的器官吗？

对于口服药来说，药物进入消化道以后，首先与肠菌相互作用。肠菌会产生大量的代谢酶，代谢酶对于药物的代谢是先于肝脏的。

第二个就是肠道菌群对于药物的转化，它是以水解和还原为主的，这又与肝脏的代谢转化是不一样的。

第三个就是肠道菌的种类和数量很多，而且富含不同类型的代谢酶，某些代谢酶的活性强于肝脏，这就是肠菌代谢酶的重要特点。比方说肝脏中不表达的酶，硝基还原酶以及亚硝基还原酶等等，都是肠菌特有的代谢酶。

我们可以认为，肠道菌群对药物代谢的反应，可以视为肝脏对药物代谢的补充或者对抗，它对人体产生重要的代谢药物的影响。

所以说，肠道菌群是代谢药物的一个“重要器官”。

既然这样的话，当肠道菌遇到药物的时候，会发生哪些变化？

我们来看这张图片，药物在吸收入血之前，它一定是与肠菌发生相互作用，并发生了代谢转化。

意思就是说，肠道菌群可能对化学药物的结构进行了变构，变构的结果就可能会产生一些独特的代谢产物，这种代谢产物是肝脏没有的。

正是因为产生这样独特的代谢，会使整个药物在体内的药代动力学发生变化，导致药效和毒性发生变化。

我们首先来看，肠菌它是怎么改变药物在体内的命运。

第一个功能就是代谢药物。

首先给大家分享的就是非常典型的肠菌介导还原反应，这个反应里比较典型的例子，就是偶氮还原。

不得不给大家讲一个非常有名的例子，就是百浪多息。百浪多息的化学结构上，它有偶氮键，在肠菌的偶氮还原酶的作用下就出现了磺胺。

大家知道，磺胺是非常有名的抗菌药物，这个过程是德国一位叫多马克的科学家在1932年发现的。科学家当时是为了救他生命垂危的女儿，因为他的女儿被细菌感染了。当时百浪多息还没有正式上市，但是这位德国的科学家就把这个药物给他的女儿吃了，而女儿奇迹般地活下来。

这就是磺胺被发现的故事。德国的科学家不仅仅救了自己的女儿，同时正因为磺胺的发现应用于第二次世界大战，减少了大量的死亡的人数。因此他得了1932年的诺贝尔奖。

所以说，磺胺的发现离不开肠道菌群的代谢。这是个非常有意思的故事，就是肠道菌群它产生的代谢物对人类是有效的。

还有一个例子，可能就是不友好的故事——硝基还原，我这里讲的故事是硝西泮。

它是一个治疗失眠症的药物，结构上它有硝基。肠道菌群里有硝基还原酶，硝基还原酶遇到硝基的时候把它还原成氨基之后就不太好了。因为它变成了7-氨基硝西泮，会有致畸副反应。如果有抗生素的使用，会降低这种发生率。

这也是非常典型的例子。

还有一种类型，就是其他还原反应。我给大家介绍的例子就是地高辛。

大家都知道，地高辛是中效的强心苷类药物，在临床被广泛地应用。它在肠道菌群的作用下，会发生什么样的故事呢？

我们可以看，它会产生两个代谢产物，一个是二氢地高辛苷元，还有二氢地高辛。变成这两个代谢物以后就会失活了，所以说这使它的活性降低了。

我们再来介绍一下水解反应。

水解同样是药物代谢的重要途径，它不仅仅作用于药物本身，而且可以作用在前药或结合的代谢物上。

这个例子非常有名——抗病毒药物溴夫定，这篇文章发表在2019年《Science》。它水解以后会产生溴苯脲嘧啶，有一定毒性，这个也需要大家关注。

还有一种就是肠道菌群转化的药物，或者叫代谢物，会产生新的药理活性。

比较典型的一个例子，就是氨基水杨酸酯类药物。

结构式上，左边的这些其实都具有画红圈的同样的基团，这个基团是有偶氮键的，偶氮键经过细菌的偶氮还原产生5-氨基水杨酸，到了结肠治疗溃疡性结肠炎。

这是肠道菌群对人类的帮助，使它的代谢物有效。

还有一个例子就是肠道菌群代谢药物，蒽醌类药物。

左边是它的化学结构式，番泻苷是番茄素的β-葡萄糖苷，它具有二蒽酮化学结构的糖苷配基。

番泄苷原型药到了结肠，受到结肠细菌的β-葡萄糖苷酶水解，它就会把糖代谢掉，释放出番泻素。番泻素经过细菌还原酶变成大黄蒽酮，最后被氧化成大黄酸，大黄酸才是具有泻下作用的。

所以说，肠道菌群帮助蒽醌类药物代谢出来有效的代谢产物，具有活性。

除了上面两个功能之外，还有一个特别有意思的工作，就是肠道菌群会影响药物吸收。

说到这，我不得不举出我们课题组完成的一个工作，就是小檗碱。肠道菌群可以帮助小檗碱转化成可吸收的活性代谢物。可以看左边的结构，大家知道，小檗碱是刚性很强的异喹啉生物碱，它实际上真正入血的还不到1%，是非常典型难吸收的天然药物。

它为什么难吸收？怎么来揭示它呢？

最后我们研究的结果发现，不吸收的小檗碱在肠道里，被肠道的特定的代谢酶，也就是硝基还原酶转化了。转化后变成二氢小檗碱，它是可以被肠道吸收的活性形式，可以增加它的生物利用度。

所以说，在小檗碱的药代动力学中，肠道菌群的作用是非常非常重要的。它起到了促进吸收的关键作用，而且具有独一无二的活性机制。

所以说，肠道菌群是帮助了小檗碱进行吸收的。

我们这个工作是2015年发表的。

2017年，美国哈佛大学的一个课题组和2020年瑞士伯尔尼大学的一个课题组，在《Science》正刊上都对这篇文章进行了评述。其中提到第一次报道的肠道菌群，它可以代谢植物来源的小檗碱，而且是以一种允许肠道进行吸收的形式。

所以加深了我们对菌群的认识，这是非常重要的工作。

除此之外，肠道菌群还会参与药物的肝肠循环。

大家知道，药物在体内进行肝肠循环，也是非常重要的。这里举的例子就是抗癌药物，叫伊立替康。

从图中伊立替康的化学结构式上看，它到了肝脏之后，受到肝脏羧酸酯酶的作用，羧酸酯键会断开，变成了SN38结构。

在肝脏二相酶UGT1A1的作用下，它会带上葡糖，变成结合型代谢物SN38G。通过胆汁排泄到肠道，在肠道遇到肠道菌群β-葡糖苷酶，被水解成SN38。SN38出现的时候，会引起腹泻。

所以说，抗癌药物伊立替康为什么在肠道会引起腹泻，与肠道菌群当中的β-葡糖苷酶有关，它会影响药物在体内的肝肠循环。

总结一下，当肠道菌群遇见药物的时候，肠道菌群会变构药物的化学结构，对药物进行转化，有各种类型以及它的特点，还有它会产生新的药理活性，另外它会对吸收有一定的影响。

在相遇的时候，它们俩作用是相互的。就是说既然药物难吸收，它会蓄积在肠道，药物也同样会调节肠道菌群。

药物在调节肠道菌群这件事情上，它可能会释放很多的化学信号分子，与宿主进行交流，来调节宿主的生理过程。一方面，它会释放一些好的代谢物；另外一方面，可能会释放对宿主有害，也就是有毒的代谢物。

迄今为止发现了很多肠道菌内源性代谢物，比方像短链脂肪酸、胆汁酸、单胺类、生物胺等等。

所以说，药物调控肠道菌群，同样对药物在体内发挥药效起着非常重要的作用。

接下来，我就对药物调节肠道菌群再给大家举几个例子。

我现在还会回到小檗碱，我为什么反复强调小檗碱呢？正是因为在2004年的时候，我们药物所的蒋建东院士在《Nature Medicine》发表了特别著名的一篇文章，提出小檗碱具有与他汀类药物不一样的作用方式。

从2012年开始，我们以小檗碱为探针药物，来构建难吸收的天然药物与肠道菌相互作用的关键技术。大家可以看这张图的左边，实际上菌群的硝基还原酶（NR酶）的活性是可以变的，它是怎么变的呢？

我们用高脂饮食来诱导，使硝基还原酶的活性增加。BBR就是小檗碱，它会在活性增加后的NR酶作用下，转化成更多的二氢小檗碱。因为作用是相互的，就是说不吸收的小檗碱同样会刺激菌群，它会释放丁酸，就是短链脂肪酸。

也就是说，在肠道菌与药物相互作用下，会提高小檗碱的生物利用度，还会增加它的降脂活性。这是非常重要的。

除了产生短链脂肪酸尤其是丁酸，实际上小檗碱刺激肠道菌还会有其他非常多的活性。

这三个工作都是我们实验室进行的。

第一个，它会增加多巴。实际上就是调节了肠道菌群，产生更多的左旋多巴进入到脑，改善帕金森症。

第二个，在这个故事里，实际上它激活的是酶系，包括NR酶，也增加了二氢生物蝶呤向四氢生物蝶呤的转化，同时激活了酪氨酸羟化酶的活性，产生更多的左旋多巴。同时小檗碱会抑制肠道菌群产生有毒代谢物，来保护人体健康。如它抑制了TMA（三甲胺）和TMAO（氧化三甲胺）。

大家知道，TMAO是动脉粥样硬化的元凶。小檗碱作用菌群以后，不让菌群产生更多的TMAO，就保护了人体，使动脉粥样硬化得到了改善。

第三个，它抑制了肠道菌群产生对甲酚。对甲酚是尿毒症毒素，抑制它的产生就会保护肾脏。这个工作近期都发表了。

这三个工作加上前面短链脂肪酸丁酸的工作，可以非常清晰地告诉大家，小檗碱作用菌群，可以帮助人体改善疾病的状态，使人体更加健康，而且它的生物活性是多样性的。

我们可以说，药物在人体代谢过程中口服吸收好不好一直是国际通用的标准。

但是有这么一类药物，特别像以小檗碱为代表的天然药物，它的代谢性质与经典的成药性理论有很大差别。按照西方的观点，可能就不是药，就不能够进一步研究。

事实证明，从2004年蒋建东院士发现小檗碱降血脂并成为新药以后，菌群与药物相互作用引起了人们的重新思考。所以，我们认为这实际上是亟待解决的问题，而且具有鲜明的中国特色，非常值得学家不断地探索。

我们觉得肠道菌还可以作为药物代谢和体内奏效的一个重要器官。

也就是说，除了肝脏代谢和肾脏排泄之外，肠道代谢、肝脏代谢、肾脏排泄这个链条，可以视为基于体内药物代谢过程的药物有效成分或者是毒性成分发现的重要策略，将对未来的研究产生重要影响。

在此，也推荐一些论文和专著。这个专著是我们2022年主编的一本书。

另外，“肠道菌与药物代谢”已进入北京协和医学院研究生课堂，非常欢迎大家与我们交流。