我们特别报道西北农林科技大学食品科学与工程学院刘学波、刘志刚和上海交通大学医学院侯敏与研究团队，在国际著名学术期刊 Cell Metabolism 上发表的最新研究High-fiber diet mitigates maternal obesity-induced cognitive and social dysfunction in the offspring via gut-brain axis，揭示了肠道菌群及其代谢物在母体肥胖引起的后代认知和行为缺陷中的作用，表明补充膳食纤维或是改善这种缺陷的潜在干预方法。我们特别附上对该研究共同通讯作者刘学波教授和刘志刚教授的专访，以飨读者。

问：祝贺两位老师和团队在 Cell Metabolism 发表重要成果！可否介绍一下您们的主要研究方向，以及这项研究的背景由来和团队分工？

刘学波：谢谢！很高兴接受“热心肠”的采访。我们团队的名称是西北农林科技大学食品分子营养与健康创新团队，起步于 2008 年 12 月。主要研究方向是特色膳食因子与膳食模式营养干预糖脂代谢及脑认知功能研究及新型健康食品研发。团队成员目前有教授 3 人，副教授 7 人，讲师 1 人，博硕士研究生 60 余人，团队成员获中国国家级人才、国家级青年人才、德国洪堡学者、香江学者等荣誉。

这项工作源于 2015 年左右研究团队与南加州大学 Enrique Cadenas 教授合作时形成的一个关于高热能膳食与生命早期神经发育之间关联的一个设想，我们也一直在关注国际上生命早期 1000 天与神经系统发育相关领域的研究工作，以期寻找出一个进行食物营养干预的突破口。近年来，团队在膳食模式经 “肠-脑”轴机制影响神经系统功能方面实现了一些突破，为这个项目也奠定了一些基础。

这项工作主要由博士生刘小宁、硕士生栗享两位同学负责，他们在这三年多的时间内投入了大量的时间与精力，才保证了项目的顺利实施。非常有幸的是我们也寻找到了国内优秀的人群研究团队——上海交大的侯敏博士，她们所提供的的关键人群数据与我们团队的基础研究内容相佐证，才顺利完成了这个课题。

在此，我们也由衷感谢团队中夏冰、李铃等所有同学的共同努力，也感谢研究期间为课题本身提供了大量宝贵指导和技术支持的美国南加州大学 Cadenas 教授、亚利桑那大学殷飞教授、美国康奈尔大学的刘瑞海教授、以及深圳华大农业研究员金鑫老师等团队成员。

问：请问您们觉得这项研究中最重要/有意思的发现和突破有哪些？对于现实生活和临床实践有哪些重要启示？

刘志刚：生命早期 1000 天的母婴营养不仅是后代胎儿期脑发育的基础，还影响其终生神经心理潜能的发挥。目前，由于现代经济和工业科技的发展，人类的饮食结构正发生巨变，相应的全世界育龄妇女的肥胖人数正在增加。截止到 2016 年，在成年女性中有 40%的人处于超重，15%的人处于肥胖状态（世界卫生组织）。到 2025 年，世界上预计将有超过 21%的女性处于肥胖状态。本研究正是从这一大的背景出发，力图破解母代肥胖与后代脑功能发育的关联性问题，并尝试寻找可能的营养干预方式。

我们研究最有意思的发现是，无论是人群的数据还是动物试验的研究结果都表明，孕前和孕期的肥胖可能与后代的认知功能、社交能力的下降密切相关，而这一代际之间的关联很可能是由于肠道微生物及其代谢产物在其中扮演了重要的角色。

由此，我们设计了利用膳食纤维补充以期改善由于母代肥胖所带来的神经发育问题，有意思的是无论我们在母代中还是在后代中进行高膳食纤维饮食的干预，由于母亲肥胖所带来的认知学习能力和社交行为的下降均得到了明显的改善。

这些结果提示我们，孕期的体重管理和营养均衡对于后代的健康，尤其是神经系统发育的健康关系密切，孕前和孕期体重的监测与控制十分重要。而且我们关于膳食纤维的相关发现也为可能的营养干预这些问题的产生提供了一些新的思路，更为重要的应当是为新型母婴健康食品的研发提供了一些理论依据。

问：这项研究表明，给母体或后代补充膳食纤维，都能调节后代的肠道菌群、增加菌群产生的乙酸和丙酸，从而改善由母体肥胖导致的后代认知和行为障碍。这种靶向菌群的干预方法是否存在“窗口期”？靶向母体和靶向后代这两种干预的效果有差异吗？乙酸和丙酸改善认知和行为缺陷的潜在机制可能是什么？

刘志刚：我们猜测针对肠道菌群的营养干预方法应该是存在“窗口期”的。2016 年，美国团队发表在 Cell 的一项研究表明1，在小鼠成年期（8 周龄）给无菌小鼠（GF 小鼠）移植母代饲喂标准饮食的子代小鼠的粪便并未缓解小鼠成年期的社交缺陷，但是在子代断奶时及时给小鼠菌群移植可以有效改善子代的社交缺陷。我们在动物上的相关研究同样发现在母代孕期、哺乳期，亦或子代断奶后即开始进行菌群移植，可以显著改善子代的认知和社交功能缺陷。而且这些靶向母体和后代的干预并无差异。

综合前人的工作提示我们，在神经发育完成前的关键“窗口期”干预可能会起到很好的效果。然而这个“窗口期”究竟是在何时、不同环节干预在机理上的异同、以及模型动物和人的差异在哪，仍然需要进一步的关注和研究。

我们这项研究中对乙酸和丙酸改善认知和行为缺陷潜在机制的探索，主要是围绕神经小胶质细胞所展开的。

神经小胶质细胞是一种中枢神经系统内的关键免疫细胞，它的成熟、形态与功能对于认知、记忆和行为的发展都具有重要的影响。很多前人的研究表明肠道微生物代谢产物短链脂肪酸 SCFAs，包括乙酸和丙酸，是调节神经小胶质细胞成熟、形态和功能的关键分子，因此它们可能影响中枢神经系统的功能， ASD 患者的神经发育异常伴随着乙酸和丙酸代谢受损。

因此我们做出了大胆假设，是否母代肥胖也会导致神经小胶质细胞的功能异常？我们对调控其成熟和功能的关键基因表达进行了检测，验证了我们的猜想，同时我们利用多种验证性试验包括补充乙酸盐、丙酸盐等也可以有效逆转这些基因表达的变化，而这些干预方式也显著减轻了母体肥胖引起的后代认知和社会损伤。

然而，SCFAs 改善社会和认知行为的确切机制仍有待进一步确定，如其在神经发育过程中神经小胶质细胞、星形胶质细胞等与神经元的交流，神经元的供能状态和新生作用、神经突触可塑性的变化等过程中的作用及机制都需要进一步的探索。

问：关于这项研究，您们还有哪些后续研究计划？

刘志刚：目前的工作还有很多需要后续研究的空间。

首先，研究工作的主要机制探索部分的内容是利用动物模型开展的，模型动物和人体之间差异巨大，而且人的顺产和刨宫产对于后代菌群稳态的构建影响也非常巨大。未来如有可能，应当在人群研究中继续寻找相关的证据。

其次，就是刚才提到的微生物代谢物影响神经发育的机制问题，尤其是在孕期母亲的肠道菌群构成及代谢产物的变化如何直接影响到胎儿神经发育，这其中的问题还非常复杂，尤其是不同脑区、不同细胞类型的相应及互作，都是阐明机制的关键。近期我们还在围绕其他微生物代谢物如次级胆汁酸、色氨酸代谢物的潜在影响机制开展一些工作，希望能更加全面的揭示“肠-脑”之间的关联。

另外一方面，我们还将积极寻求合作，以期开展更为广泛的人群研究，并寻求将这些重要发现以健康食品的形式实现应用。

问：膳食纤维等功能食品是非常热门的研究领域，在转化应用方面很有前景。您们对这一领域的发展有哪些看法？

刘学波：的确，膳食纤维、功能性多糖的食品营养研究是一个热门研究领域。目前我国居民饮食精细化程度加深、高盐高脂高糖的西方化现象比较严重，这就导致了日常摄入膳食纤维不能满足我们机体的需求。成人一日的膳食纤维推荐摄入量在 25~30g 左右，以美国为例，经调查人群膳食纤维摄入量不足 15 g。如何有效的在我们的膳食结构中补充膳食纤维是一个非常重要的公共营养问题。

这除了依靠国家、政府及相关知识团体的宣传和引导，也更要依靠现代食品产业的不断努力，实现新的益生元、合生元和后生元功能性食品类型的突破。但是随着微生物组靶向干预的相关领域的扩展，以及在监管、政策和消费者领域不断变化的实施环境，预示着食品营养与人类健康领域正处在一个重大变革的新时代。

参考文献：1.S. A. Buffington et al., Cell 165(7), 1762-1775 (2016).