2024年1月3日，美国国立卫生研究院国家图书馆江晓芳研究团队在Nature Microbiolgy发表题为“BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen”的重磅研究（查看热心肠日报短科普），发现BilR是一种肠道微生物来源的胆红素还原酶，可将胆红素还原为尿胆原（urobilinogen），而尿胆原会自发降解为尿胆素，使尿液呈现黄色。该研究填补了宿主胆红素转化领域的空白，揭示了人体健康尿液为黄色的原因。

我们特别关注该研究，带来研究团队对该研究的深入解读与经验分享。

凡是动物都必须通过排尿排出体内的液体废物。众所周知，健康人的尿液是黄色的，但几个世纪以来，科学家们一直没搞清楚尿液呈现出黄色的原因。最近，来自马里兰大学和美国国立卫生研究院的研究者发现了使尿液呈黄色的微生物酶，从而解开了这个谜团。

马里兰大学的微生物学家Brantley Hall是该研究的第一作者，据他介绍，相关研究可以追溯到上世纪 六十年代。凭借着数十年来的研究奠基，他所在的研究小组经过长达三年半的艰难实验发现，肠道菌群中有一种名为胆红素还原酶的细菌酶是造成尿液呈黄色的原因。

“肠道菌群中遍布着了不起的小小化学家。它们不断地制造着化学分子，这些分子对人体生理至关重要，” Hall说，“我们对肠道微生物化学的了解日益深化，终有一天会揭开其中的奥秘。不过，一切都要从寻找与相关化学过程有关的酶开始。如果连具体发生了什么化学过程都不知道，那研究根本无从下手”。

在此之前，科学家们知道，尿液之所以呈黄色是因为身体在清除旧的血细胞。红细胞的生命周期通常在120天左右，肝脏是它们的最终归宿。红细胞会在肝脏中降解并产生一种名为胆红素（bilirubin）的副产品。胆红素会从肝脏分泌到肠道，呈亮橙色。肠道中的细菌会将胆红素转化为一种叫做尿胆素原（urobilinogen）的无色物质。尿胆素原最后会降解成一种名为尿胆素（urobilin）的黄色色素分子，使尿液呈现黄色。然而，科学家们不知道是哪种细菌酶在这一过程中发挥作用。

长期以来，主导此过程的微生物酶一直难以鉴定，成了不解之谜。Hall认为，主要有两个原因，一是厌氧微生物的培养历来非常困难，培养成本也很高。

“参与这个化学过程的微生物无法在氧气下生存，它们会在几分钟或几秒钟内死亡，”Hall说，“即便勉强存活下来，也绝对无法生长。”

凭借过去十五年在培养厌氧微生物方面的积累，Hall及其研究小组做到了在无氧气条件下培养这些微生物，并使它们存活且生长。

第二个原因是缺乏肠道微生物组的基因组序列。近年来，基因测序技术取得了长足发展，意味着有更多的序列可供研究，以便探索肠道微生物的功能。

Hall说：“在这项研究中，我们找出了能降解胆红素的微生物和不能降解胆红素的微生物。然后，我们对这两种微生物进行了比较基因组学分析，确定了候选基因。”

研究小组通过比较能够降解胆红素和不能降解胆红素的细菌的基因组，确定了编码胆红素还原酶的具体基因。接下来，他们将携带该基因的载体转导到了大肠杆菌中，结果发现大肠杆菌也具备了将胆红素转化为尿胆素原的能力。

研究小组在所有已知的细菌物种中检索了胆红素还原酶基因，结果发现一种属于厚壁菌门的细菌具备这种酶。厚壁菌门是细菌的一个大类，在肠道菌群中占主导地位。他们对1000多名成年人的肠道微生物组进行了基因筛查，发现肠道细菌中携带胆红素还原酶基因的人占99.9%。

 “最令我惊讶的是，这种功能在成年人体内是如此普遍。” Hall说，“基本上，每个人的尿液都是黄色的，每个人的粪便都是棕色的，我们知道一定是微生物在作祟。实际上，能实现这一化学过程的微生物并不多，但它们却普遍存在于每个人体内。

他们还进一步探究了患有炎症性肠病（IBD）的成人和患有黄疸的婴儿的肠道菌群中是否具有胆红素还原酶基因。结果发现只有大约68%的IBD患者具有这种基因。而在出生三个月以内的婴儿中，大约40%的婴儿具有这种基因，且这些婴儿患黄疸的风险更高。虽然还需要进一步研究，但或许可以针对诸如此类的酶和基因开发出更好的方法，用于治疗IBD、黄疸甚至胆结石。

“人们对肠道健康很感兴趣，我很喜欢和大家谈论肠道健康，”Hall说，“每个人都可能会面临肠道问题，或者认识有肠道问题的人。我认为这项研究能够激励我们以积极的方式切实干预人类肠道菌群及健康。”

参考文献：

Hall B, Levy S, Dufault-Thompson K, et al. BilR is a gut microbial enzyme that reduces bilirubin to urobilinogen. Nat Microbiol. 2024;9(1):173-184. doi:10.1038/s41564-023-01549-x