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Nature子刊：利用杂合缺失治疗大肠癌

抑癌基因附近的乘客基因丢失后或可在癌细胞中留下的弱点，靶向该弱点已经成为一种新的癌症治疗方法。如胶质母细胞瘤中1p36的频繁缺失导致ENO1基因的缺失，使肿瘤细胞对ENO2的抑制变得敏感。然而，靶向可被系统给药抑制的蛋白等位基因特异性杂合缺失（LOH）治疗在此之前还未被证实。发表在Nature Communications的最新研究为找到可利用的靶点，将普遍的遗传多态性映射到蛋白质结构，并在17种癌症中经常丢失的酶的催化位点附近识别出45种nsSNVs（非同义小核苷酸变异）。为了验证概念，选择了胃肠道药物代谢酶NAT2（8p22），该酶在结直肠癌（CRC）中经常丢失，具有10倍活性降低的常见变异。利用小分子筛选发现细胞毒性激酶抑制剂APA可损害慢NAT2细胞生长、降低慢NAT2肿瘤生长，且大多数表达慢NAT2的患者来源CRC细胞对APA治疗表现出敏感性。这些结果表明，通过影响药物代谢基因的旁观者突变可以改变抗癌药物的治疗指标。

结直肠癌 colon cancer Phenotypic screening targeted therapies 表型筛选